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El estudio podía ayudar a entender mecanismos de las moléculas de la droga para atenuar la infección COVID-19

A medida que la comunidad científica continúa el investigar del coronavirus nuevo, los expertos están desarrollando las nuevas drogas y existentes el repurposing con la esperanza de determinar a los candidatos prometedores a tratar síntomas de COVID-19.

Los científicos pueden analizar la dinámica molecular de las moléculas de la droga para entender mejor sus acciones recíprocas con las proteínas del objetivo en células humanas y su potencial para tratar ciertas enfermedades. Muchos estudios examinan las moléculas en su seco, forma de la droga del polvo, pero se saben menos sobre cómo tales moléculas se comportan en un ambiente hidratado, que es característico de células humanas.

Usando experimentos y simulaciones por ordenador del neutrón, las personas de investigadores del Ministerio de laboratorio (DOE) nacional de la Oak Ridge de la Energía (ORNL) cavaron en cómo algunas de estas drogas se comportan en la escala molecular cuando están expuesta al agua. Los científicos conducto esta investigación usando los instrumentos el dispersar de neutrón en la fuente de neutrón del desconchado de ORNL (SNS).

Encontraron que ciertas partes de las moléculas podían moverse hidratado más fácilmente una vez. Este factor podría influenciar cómo una droga adquiere eficientemente las formas asociadas a diversas funciones biológicas, tales como atar a una proteína del objetivo y a una actividad viral de inhibición.

Los resultados de este proyecto, ahora publicados en ACS Omega y el gorrón de cartas de la química física, podrían ayudar a expertos a entender los mecanismos al lado de los cuales las moléculas de la droga tienen el potencial de atenuar el impacto de la infección viral.

“El cuerpo humano es el aproximadamente 60 por ciento de agua. Cuando las drogas consisten en nuestras carrocerías y obrar recíprocamente con las moléculas de agua, no van a mover lo mismo que cuando están en un estado cristalino,” dijeron la piedra de Matthew, científico del instrumento de ORNL implicado con el estudio. “Tener una comprensión fundamental de cómo las drogas pudieron actuar en cuerpos humanos podría ayudar a científicos a determinar qué moléculas son efectivas contra el virus.”

El estudio analizaba tres moléculas: el remdesivir, una droga antivirus se convirtió para tratar la enfermedad de virus de Ebola; dexamethasone, un esteroide de uso general para las condiciones autoinmunes y de la inflamación; y hydroxychloroquine, una droga del inmunosupresor creada para prevenir y tratar malaria.

La primera obra de las personas centrada en hydroxychloroquine, cuando era investigada como tratamiento COVID-19, pero como a la comunidad médica determinaron a los nuevos candidatos, el proyecto cambio a estudiar el remdesivir y el dexamethasone.

Las personas examinaron específicamente los grupos metílicos de las moléculas de la droga, que son grupos funcionales que consisten en un átomo de carbono central y tres átomos de hidrógeno que se ramifican. Incluyen a los grupos metílicos a menudo en las moléculas porque pueden perfeccionar importante potencia de la droga, un fenómeno de la droga conocido como el efecto metílico mágico.

Algunos científicos creen que ocurre esta mejoría porque los grupos metílicos pueden afectar cómo las drogas atan para apuntar las proteínas, disuelven en líquidos, y son analizadas por las enzimas.

Usando los espectrómetros de la BASE, de VISION, de la SECOYA, y de CNCS en SNS, los investigadores midieron dinámicas de grupo metílico dentro de muestras secas y diverso hidratadas de la droga. Cada instrumento ofrece una visión única en cómo las moléculas vibran o desforman y cuánta energía requieren estos movimientos. Combinar estos diversos conjuntos de datos permitió a las personas construir un retrato completo de cómo estas moléculas de la droga se comportan.

“Usando la espectroscopia, podemos observar en cómo los átomos se están moviendo en un material. Con esta técnica, estamos intentando ayudar a acumular una biblioteca de cómo estas moléculas de la droga trabajan en la escala atómica,” dijimos el científico y al co-autor Timmy Ramírez-Cuesta del instrumento de ORNL del estudio.

Los neutrones se adaptan únicamente para esta investigación porque obran recíprocamente fuertemente con los elementos livianos como hidrógeno, que son abundantes en moléculas de la droga, y sus niveles de energía pueden ser similares a las energías de átomos móviles. La semejanza permite que los neutrones descubran la energía asociada a vibraciones y a rotaciones atómicas sutiles con un alto nivel de exactitud. “El SNS es extremadamente útil porque los instrumentos de la instalación tienen especializaciones únicas que revistan diversos alcances de la energía,” dijeron la piedra.

Los investigadores entonces confiaron en la computador que modelaba para conectar ciertos movimientos moleculares a los picos específicos de la energía en sus datos, como determinar diversos instrumentos musicales al escuchar una canción.

“Cuando usted mide los niveles de energía de movimientos moleculares, al principio usted no conozca exactamente lo que están causando los movimientos específicos a picos de la energía. Sin embargo, podemos simular movimientos moleculares en un modelo y calcular la energía requirió con certeza los movimientos suceso,” dijo a Yongqiang Cheng, científico del instrumento de ORNL implicado con esta investigación. “Alineando simuló picos de la energía con los picos medidos de la energía, usted puede entender mejor cómo una molécula se está moviendo.”

Los resultados mostraron eso que exponía las drogas a las causas del agua las moléculas para llegar a ser más desordenados, similar a cómo un cubo del azúcar comienza a disolver cuando es mojado. Los investigadores encontraron que, cuando las moléculas de la droga llegaron a ser más desordenadas como resultado de la hidración, los grupos metílicos requirieron considerablemente menos energía girar.

La “introducción de las muestras de la droga para regar hizo a menudo el material llegar a ser más desordenado en nuestro estudio, y en este estado desordenado, los grupos metílicos podrían moverse más fácilmente entre las configuraciones,” dijo el científico Alexander Kolesnikov del instrumento de ORNL y al co-autor del estudio.

Las conclusión sugieren que eso analizar a candidatos de la droga en un estado desordenado hidración-inducido podría ofrecer a más discernimiento en dinámica de la molécula de la droga en cuerpos humanos.

“Muchos científicos estudian la estructura cristalina de diversas drogas para entender mejor cómo funcionan, pero encontramos, en realidad, estas moléculas pueden comportarse muy diferentemente,” dijo a Eugene Mamontov, científico del instrumento de ORNL y autor correspondiente de los estudios publicados.

Por supuesto, el grupo metílico es apenas una porción de estas moléculas de la droga, y más investigación es necesaria entender mejor cómo estas drogas pudieron actuar en células humanas. Además, ganar discernimiento adicional en la potencia de estas drogas, los científicos también necesitan estudiar cómo sus movimientos moleculares cambian al obrar recíprocamente con las proteínas del objetivo.

Los pasos siguientes del equipo de investigación incluyen el examen de otros candidatos terapéuticos que han mostrado potencial como tratamientos COVID-19.

Esto es un proyecto constante de desarrollo, pero nuestro objetivo overarching es utilizar la experiencia fuerte de la espectroscopia en ORNL para ayudar a científicos a aprender más sobre estas moléculas de la droga y a conseguir un paso más cercano a encontrar las soluciones efectivas para tratar esta enfermedad.”

Yongqiang Cheng, científico del instrumento de ORNL, laboratorio nacional de la Oak Ridge

Source:
Journal reference:

Mamontov, E., et al. (2020) Hydration-Induced Disorder Lowers the Energy Barriers for Methyl Rotation in Drug Molecules. Journal of Physical Chemistry Letters. doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02642.