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Une dose de vaccin VSV-dirigé évite la réplication SARS-CoV-2 chez les hamsters

La première phase de la vaccination contre l'infection avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, l'agent qui a entraîné à la maladie de coronavirus 2019 pandémies (COVID-19), est terminé en cours dans beaucoup de pays le monde. Cependant, les problèmes logistiques et l'hésitation vaccinique, et la pénurie de doses sont susceptibles actuellement d'éviter la couverture globale complète et uniforme avec le vaccin dans un avenir proche. Néanmoins, l'immunité de troupeau par la vaccination est le seul circuit faisable à la guérison globale de la perturbation massive de la santé, de l'activité économique et des modes de vie provoqués par la pandémie.

Un rapport de recherche neuf de prétirage posté au serveur de bioRxiv* décrit l'efficacité d'un candidat vaccinique de vecteur viral pour se protéger contre la réplication SARS-CoV-2 dans un modèle de hamster.

Le virus négocie la pièce d'assemblage et l'infection de cellule hôte par l'intermédiaire de sa protéine de pointe. Cet antigène est, pour cette raison, l'objectif primaire des anticorps obtenu par la plupart des vaccins. Dans le papier actuel, les chercheurs décrivent employer un vecteur atténué sous tension de virus pour introduire l'antigène modifié de pointe dans l'hôte humain par l'intermédiaire de la vaccination, pour induire les anticorps de neutralisation de détail dirigés à la sous-unité S1 de la pointe.

Le virus choisi comme vecteur était le virus de stomatite vésiculaire (VSV), un virus ARN qui peut reproduire dans l'hôte humain. Ce vecteur est conçu pour exprimer les cadres de lecture ouverts avec le début approprié et les signes d'extrémité pour la transcription du SARS-CoV-2 clouent la sous-unité du S1 de la protéine.

La sous-unité S2 a été retirée pour induire les anticorps de neutralisation contre des épitopes sur le domaine récepteur-grippant (RBD) sur la sous-unité S1. La pointe intégrale peut permettre le rétablissement des les deux pré-et de la protéine de pointe de goujon-fusion, qui ont leur propre choc défavorable sur la production vaccinique.

La sous-unité S2 également plus hautement est économisée entre les coronaviruses, permettant l'activité hétérospécifique dirigée à cet élément plutôt qu'à la sous-unité de SARS-CoV-2 S1. En conclusion, la pointe intégrale peut être exprimée seulement en perturbant la protéine virale d'hôte trafiquant, qui nuit sévèrement la réplication virale vaccinique et ainsi la production vaccinique.

Une stratégie assimilée a été adoptée pour développer un candidat vaccinique contre le virus humain premier, le coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV). Ceci a été commuté au réglage actuel pour accélérer le procédé de la production vaccinique.

L'antigène modifié contient la sous-unité S1 de l'antigène de SARS-CoV-2 S2, ancrée à la membrane de VSV par la protéine du G de ce dernier. L'arrière de protéine de G permet ainsi au S1 d'être intégré dans la particule de VSV. Ce candidat vaccinique était ConVac appelé.

Les chercheurs ont alors employé le modèle syrien d'or de hamster de COVID-19, qui a été récent installé pour exprimer COVID-19 sévère. Ces animaux développent l'infection intranasale avec le wildtype SARS-CoV-2, ayant pour résultat la maladie sévère, comme vu chez l'homme aux stades de l'infection assimilés.

Rétablissement et caractérisation de ConVac. (a) Gauche : la structure de génome du vecteur de VSV exprimant la membrane a ancré le domaine de SARS-CoV2 S1. Le domaine S1 de la protéine de la pointe SARS-CoV2 (aa 1-681) a été joint au Cterminal 70 acides aminés de la glycoprotéine de VSV. L
Rétablissement et caractérisation de ConVac. (a) Gauche : la structure de génome du vecteur de VSV exprimant la membrane a ancré le domaine de SARS-CoV2 S1. Le domaine S1 de la protéine de la pointe SARS-CoV2 (aa 1-681) a été joint aux acides aminés du C-terminal 70 de la glycoprotéine de VSV. L'élément de fusion a été inséré entre la glycoprotéine et les gènes de polymérase de VSV. Le domaine S1 est montré dans le rouge et l'arrière de VSV G en vert. Le domaine de transmembrane de la glycoprotéine de VSV est indiqué par un cadre jaune. Les acides aminés à la jonction entre le S1 et la glycoprotéine de VSV sont mis en valeur. Droite : la représentation schématique de l'élément vaccinique qui montre les deux protéines de transmembrane a ancré dans la membrane. (b) Souillure d'immunofluorescence des cellules de Vero E6 infectées avec ConVac et d'un virus de contrôle exprimant le virus G (VSV-HeVG) de Hendra. Les cellules étaient fixes et permeabilized 10 heures après infection et souillées avec de l'anticorps monoclonal fluorescent marqué CR3022 contre le domaine S1 (montré en rouge) et deux anticorps monoclonaux contre la glycoprotéine de VSV (montrée dans le vert). (c) Analyse occidentale de tache des cellules de BSR infectées avec Convac et d'un virus du contrôle VSV exprimant le GFP. Les lysates de protéine étaient resolved sur 4-20% gels de gradient de polyacrylamide et ont été transférés aux membranes de nitrocellulose. Les membranes ont été sondées avec l'antisérum polyclonal contre le domaine S1 (Commission supérieure), les anticorps monoclonaux contre la glycoprotéine de VSV (Commission moyenne) et un anticorps monoclonal contre la protéine de la matrice de VSV (Commission inférieure). L'expression de glycoprotéine de VSV était sensiblement réduite en cellules infectées avec ConVac alors que l'expression de protéine de la matrice seulement a été modestement affectée. (d) Courbure d'accroissement virale sur des cellules de Vero. Les cellules étaient infectées à un MOI de 0,05 PFU avec ConVac, ou à un VSV exprimant le GFP ou à un virus différent de contrôle exprimant la glycoprotéine de virus de Hendra. Supernatants ont été rassemblés 12, 24, et 36 heures de goujon-infection et titrés sur des cellules de Vero E6.

Réaction humorale robuste

Le candidat vaccinique de ConVac a été alors examiné pour l'immunogénicité et l'efficacité chez les hamsters. La dose unique de vaccin, suivi de défi intranasal avec SARS-CoV-2, les hamsters ont répondu avec la production d'IgG contre la sous-unité S1.

Le vaccin s'est avéré pour obtenir une réaction immunitaire humorale de Th1-biased, comme montré par les titres IgG2/3 mesurés. On a également observé une réaction de neutralisation robuste, avec un moyen titre de 1:370.

Protection contre la réplication virale de poumon

Sur le goujon-défi du jour 3, la charge virale dans les poumons et le nez se sont avérés élevés dans presque tous les contrôles. Dans 4/5 de hamsters vaccinés, les charges virales étaient indétectables dans le poumon, alors qu'on avait un virus infectieux mais à un fois du niveau 645 inférieur que dans les contrôles.

Ainsi, seulement un hamster vacciné a eu le virus SARS-CoV-2 détectable dans les poumons sur le goujon-défi du jour trois, indiquant l'efficacité vaccinique. Cet animal a eu le titre d'anticorps de neutralisation le plus inférieur de tous les hamsters vaccinés.

Le virus était absent ou présent à 57 niveaux plus bas de fois dans le nez que dans les contrôles, mais aucune signification statistique n'est fixée à cette conclusion.

Après 15 jours, les hamsters vaccinés et contestés se sont avérés pour avoir moins de perte de poids et de signes de à contrôles relatifs de maladie clinique. Le virus n'a pas été trouvé dans les poumons et le nez des hamsters vaccinés ou de contrôle en ce point.

Aucune preuve d'amélioration dépendante des anticorps

Dans les deux groupes, les poumons ont montré des signes de pneumopathie interstitielle le jour 3. Le groupe de ConVac a montré l'inflammation modérée, à la différence de la fusion et de l'inflammation considérables dans les contrôles. La voie aérienne dans l'ancien a montré les modifications inflammatoires douces, à la différence de l'obstruction vue dans le dernier groupe.

Par le jour 15, les contrôles ont montré la pneumopathie interstitielle avec l'occlusion de voie aérienne, qui était présente dans le groupe vaccinique mais jusqu'à un degré moins sévère. On a observé l'infiltration septale d'épaississement et de voie aérienne avec les cellules inflammatoires dans les deux groupes. Aucune amélioration de la maladie n'était apparente dans le groupe de ConVac.

Deux animaux dans le groupe vacciné euthanized le jour 10 et le jour 11, respectivement, à cause d'une maladie inconnue. Les chercheurs proposent la possibilité de la maladie vaccin-induite neurologique due à la dose élevée du virus vaccinique utilisée dans l'étude.

Conclusion

« Nos caractéristiques prouvent que le vaccin SARS-CoV-2 VSV-dirigé basé seulement sur la sous-unité S1 induit un titre élevé des anticorps de neutralisation de sérum et protège des hamsters contre SARS-CoV-2. »

Davantage de contrôle permettra à des prévisions plus précises d'être effectuées concernant les résultats de la vaccination et de l'exposition suivante au virus chez l'homme.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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