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Una dose del vaccino VSV-vectored impedisce la replica SARS-CoV-2 in criceti

La prima fase di vaccinazione contro l'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, l'agente che ha causato alla malattia di coronavirus 2019 pandemie (COVID-19), è in corso in molti paesi dappertutto. Tuttavia, i problemi logistici e la perplessità vaccino e la scarsità delle dosi attualmente sono probabili impedire la copertura globale completa e costante con il vaccino nell'immediato futuro. Ciò nonostante, l'immunità del gregge dalla vaccinazione è il solo percorso fattibile al ripristino globale dalla rottura massiccia di salubrità, di attività economica e degli stili di vita determinati dalla pandemia.

Una nuova pubblicazione della pubblicazione preliminare inviata al " server " del bioRxiv* descrive l'efficacia di un candidato vaccino di vettore virale per proteggere dalla replica SARS-CoV-2 in un modello del criceto.

Il virus media il collegamento e l'infezione della cellula ospite via la sua proteina della punta. Questo antigene è, quindi, l'obiettivo primario degli anticorpi suscitato dalla maggior parte dei vaccini. Nell'articolo corrente, i ricercatori descrivono usando un vettore attenuato in tensione del virus per presentare l'antigene modificato della punta nel host umano via la vaccinazione, per indurre gli anticorpi di neutralizzazione specifici diretti all'sottounità S1 della punta.

Il virus scelto come il vettore era il virus di stomatite vescicolare (VSV), un virus a RNA che può ripiegare all'interno del host umano. Questo vettore è costruito per esprimere i fotogrammi di lettura aperti con l'inizio appropriato ed i segnali dell'estremità per trascrizione del SARS-CoV-2 chiodano l'sottounità dello S1 della proteina.

L'sottounità S2 è stato eliminato per indurre gli anticorpi di neutralizzazione contro gli epitopi sul dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) sull'sottounità S1. La punta integrale può permettere la generazione di entrambi pre-e di proteina della punta di post-fusione, di cui tutt'e due abbiano loro proprio impatto negativo su produzione vaccino.

L'sottounità S2 egualmente più altamente è conservato fra i coronaviruses, permettendo la reattività crociata diretta a questa unità piuttosto che all'sottounità di SARS-CoV-2 S1. Per concludere, la punta integrale può essere espressa soltanto interrompendo la proteina virale ospite che traffica, che interferisce severamente con la replica vaccino del virus e così con produzione vaccino.

Una simile strategia è stata adottata per sviluppare un candidato vaccino contro l'agente patogeno umano più in anticipo, il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV). Ciò è stata passata alla regolazione corrente per accelerare il trattamento di produzione vaccino.

L'antigene modificato contiene l'sottounità S1 dell'antigene di SARS-CoV-2 S2, ancorato alla membrana di VSV dalla proteina del G dell'ultimo. La coda della proteina di G permette così che lo S1 sia integrato nella particella di VSV. Questo candidato vaccino è stato chiamato ConVac.

I ricercatori poi hanno usato il modello siriano dorato del criceto di COVID-19, che recentemente è stato installato per esprimere COVID-19 severo. Questi animali sviluppano l'infezione intranasale con wildtype SARS-CoV-2, con conseguente malattia severa, come si vede negli esseri umani nelle simili fasi dell'infezione.

Generazione e caratterizzazione di ConVac. (A) Sinistra: la struttura del genoma del vettore di VSV che esprime la membrana ha ancorato il dominio di SARS-CoV2 S1. Il dominio S1 della proteina della punta SARS-CoV2 (aa 1-681) si è unito al Cterminal 70 amminoacidi della glicoproteina di VSV. La costruzione di fusione è stata inserita fra la glicoproteina ed i geni della polimerasi di VSV. Il dominio S1 è indicato nel rosso e nella coda di VSV G nel verde. Il dominio del transmembrane della glicoproteina di VSV è indicato da una casella gialla. Gli amminoacidi alla giunzione fra lo S1 e la glicoproteina di VSV sono evidenziati. Destra: la rappresentazione schematica della costruzione vaccino che mostra le due proteine del transmembrane si è ancorata nella membrana. (B) macchiatura di immunofluorescenza delle celle di Vero E6 infettate con ConVac e di un virus di controllo che esprime il virus G (VSV-HeVG) di Hendra. Le celle erano fisse e permeabilized 10 ore dopo l
Generazione e caratterizzazione di ConVac. (A) Sinistra: la struttura del genoma del vettore di VSV che esprime la membrana ha ancorato il dominio di SARS-CoV2 S1. Il dominio S1 della proteina della punta SARS-CoV2 (aa 1-681) si è unito agli amminoacidi del C-terminale 70 della glicoproteina di VSV. La costruzione di fusione è stata inserita fra la glicoproteina ed i geni della polimerasi di VSV. Il dominio S1 è indicato nel rosso e nella coda di VSV G nel verde. Il dominio del transmembrane della glicoproteina di VSV è indicato da una casella gialla. Gli amminoacidi alla giunzione fra lo S1 e la glicoproteina di VSV sono evidenziati. Destra: la rappresentazione schematica della costruzione vaccino che mostra le due proteine del transmembrane si è ancorata nella membrana. (B) macchiatura di immunofluorescenza delle celle di Vero E6 infettate con ConVac e di un virus di controllo che esprime il virus G (VSV-HeVG) di Hendra. Le celle erano fisse e permeabilized 10 ore dopo l'infezione e macchiate con l'anticorpo monoclonale fluorescente contrassegnato CR3022 contro il dominio S1 (indicato nel rosso) e due anticorpi monoclonali contro la glicoproteina di VSV (indicata nel verde). (C) analisi occidentale della macchia delle celle di BSR infettate con Convac e di un virus di controllo VSV che esprime GFP. I lysates della proteina erano risolti su 4-20% gel di gradiente del poliacrilammide e sono stati trasferiti alle membrane della nitrocellulosa. Le membrane sono state sondate con antisiero policlonale contro lo S1 il dominio (comitato superiore), gli anticorpi monoclonali contro la glicoproteina di VSV (comitato medio) e un anticorpo monoclonale contro la proteina della matrice di VSV (pannello inferiore). L'espressione della glicoproteina di VSV è stata diminuita significativamente in celle infettate con ConVac mentre l'espressione della proteina della matrice è stata influenzata soltanto modestamente. (D) curva di accrescimento virale sulle celle di Vero. Le celle sono state infettate ad un MOI di 0,05 PFU con ConVac, o a VSV che esprime GFP o ad un altro virus di controllo che esprime la glicoproteina del virus di Hendra. Supernatants è stato raccolto 12, 24 e 36 ore di post-infezione ed è stato titolato sulle celle di Vero E6.

Risposta umorale robusta

Il candidato vaccino di ConVac poi è stato esaminato ad immunizzazione e ad efficacia nei criceti. Con un d'una sola dose del vaccino, seguito dalla sfida intranasale con SARS-CoV-2, i criceti hanno risposto con produzione di IgG contro l'sottounità S1.

Il vaccino è stato trovato per suscitare una risposta immunitaria umorale di Th1-biased, come indicato dai titoli misurati IgG2/3. Una risposta di neutralizzazione robusta egualmente è stata osservata, con un titolo medio del 1:370.

Protezione contro la replica virale del polmone

Sulla post-sfida del giorno 3, il caricamento virale nei polmoni ed il radiatore anteriore sono risultati alti in quasi tutti i comandi. In 4/5 i criceti vaccinati, caricamenti virali erano inosservabili nel polmone, mentre uno ha avuto un virus contagioso ma ad una volta del Livello 645 più bassa di nei comandi.

Quindi, soltanto uno ha vaccinato il criceto ha avuto virus rilevabile SARS-CoV-2 nei polmoni sulla post-sfida del giorno tre, indicante l'efficacia vaccino. Questo animale ha avuto il titolo dell'anticorpo di neutralizzazione più basso di tutti i criceti vaccinati.

Il virus era assente o presente a 57 livelli più bassi della volta nel radiatore anteriore che nei comandi, ma nessun significato statistico è attribuito a questa individuazione.

Dopo i 15 giorni, i criceti vaccinati e sfidati sono stati trovati per avere meno perdita di peso e segni adi comandi relativi di malattia clinica. Il virus non è stato individuato nei polmoni e nel radiatore anteriore o dei criceti a questo punto vaccinata di controllo.

Nessuna prova del potenziamento dipendente dall'anticorpo

In entrambi i gruppi, i polmoni hanno dato segni di polmonite interstiziale il giorno 3. Il gruppo di ConVac ha mostrato l'infiammazione moderata, a differenza di estesi consolidamento ed infiammazione nei comandi. Le vie respiratorie nei precedenti cambiamenti infiammatori delicati indicati, a differenza dell'ostruzione veduta nel gruppo posteriore.

Di giorno 15, comandi hanno mostrato la polmonite interstiziale con l'occlusione della galleria di ventilazione, che era presente nel gruppo vaccino ma in misura meno severa. L'infiltrazione settale della galleria di ventilazione e di ispessimento con le celle infiammatorie è stata osservata in entrambi i gruppi. Non c'era nessun potenziamento di malattia evidente nel gruppo di ConVac.

Due animali nel gruppo vaccinato sono stati eutanasizzati il giorno 10 ed il giorno 11, rispettivamente, a causa di una malattia sconosciuta. I ricercatori suggeriscono la possibilità dalla della malattia indotta da vaccino neurologica dovuto la dose elevata del virus vaccino utilizzata nello studio.

Conclusione

“I nostri dati indicano che il vaccino VSV-vectored SARS-CoV-2 basato soltanto sull'sottounità S1 induce un alto titolo degli anticorpi di neutralizzazione del siero e protegge i criceti da SARS-CoV-2.„

Ulteriore prova permetterà che le previsioni più accurate siano fatte per quanto riguarda il risultato della vaccinazione e dell'esposizione successiva al virus in esseri umani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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