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Una dosis de vacuna VSV-vectored previene la réplica SARS-CoV-2 en hámsteres

La primera fase de la vacunación contra la infección con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, el agente que causó a enfermedad del coronavirus 2019 pandémicos (COVID-19), ha en curso en muchos países el mundo terminado. Sin embargo, los problemas logísticos y la vacilación vaccínea, y la escasez de dosis son actualmente probables prevenir abrigo global completo y uniforme con la vacuna en un futuro próximo. No obstante, la inmunidad de la manada por la vacunación es el único camino posible a la recuperación global de la desorganización masiva de la salud, de la actividad económica y de las formas de vida causadas por el pandémico.

Un nuevo trabajo de investigación de la prueba preliminar asentado al servidor del bioRxiv* describe la eficacia de un candidato vaccíneo del vector viral para proteger contra la réplica SARS-CoV-2 en un modelo del hámster.

El virus media la agregación y la infección de la célula huesped vía su proteína del pico. Este antígeno es, por lo tanto, el objetivo principal de anticuerpos sacado por la mayoría de las vacunas. En el papel actual, los investigadores describen el usar de un vector atenuado vivo del virus para introducir el antígeno modificado del pico en el ordenador principal humano vía la vacunación, para inducir los anticuerpos de neutralización específicos dirigidos en la subunidad S1 del pico.

El virus elegido como el vector era el virus de la estomatitis vesicular (VSV), un virus del ARN que puede replegar dentro del ordenador principal humano. Este vector se dirige para expresar los marcos de lectura abiertos con comienzo apropiado y las señales del extremo para la transcripción del SARS-CoV-2 clavan la subunidad del S1 de la proteína.

La subunidad S2 fue quitada para inducir los anticuerpos de neutralización contra epitopos en el dominio receptor-obligatorio (RBD) en la subunidad S1. El pico integral puede permitir la generación de ambos pre-y de proteína del pico de la poste-fusión, que tienen su propio impacto adverso en la producción vaccínea.

La subunidad S2 también se conserva más altamente entre los coronaviruses, permitiendo la reactividad cruzada dirigida en esta unidad bastante que en la subunidad de SARS-CoV-2 S1. Finalmente, el pico integral puede ser expresado solamente rompiendo la proteína viral del ordenador principal que trafica, que interfiere seriamente con la réplica vaccínea del virus y así con la producción vaccínea.

Una estrategia similar fue adoptada para desarrollar a un candidato vaccíneo contra el patógeno humano anterior, el coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV). Esto fue cambiada a la fijación actual para acelerar el proceso de la producción vaccínea.

El antígeno modificado contiene la subunidad S1 del antígeno de SARS-CoV-2 S2, anclada a la membrana de VSV por la proteína del G de este último. La cola de la proteína de G permite así que el S1 sea integrado en la partícula de VSV. Llamaron este candidato vaccíneo ConVac.

Los investigadores entonces utilizaron el modelo sirio de oro del hámster de COVID-19, que se ha fijado recientemente para expresar COVID-19 severo. Estos animales desarrollan la infección intranasal con el wildtype SARS-CoV-2, dando por resultado enfermedad severa, como se ve en seres humanos en los escenarios similares de la infección.

Generación y caracterización de ConVac. (a) Izquierda: la estructura del genoma del vector de VSV que expresaba la membrana ancló dominio de SARS-CoV2 S1. El dominio S1 de la proteína del pico SARS-CoV2 (aa 1-681) fue ensamblado al Cterminal 70 aminoácidos de la glicoproteína de VSV. La construcción de la fusión fue insertada entre la glicoproteína y los genes de la polimerasa de VSV. El dominio S1 se muestra en rojo y la cola de VSV G en verde. El dominio de la transmembrana de la glicoproteína de VSV es indicado por una caja amarilla. Los aminoácidos en la unión entre el S1 y la glicoproteína de VSV se destacan. La derecha: la representación esquemática de la construcción vaccínea que muestra las dos proteínas de la transmembrana ancló en la membrana. (b) Coloración de la inmunofluorescencia de las células de Vero E6 infectadas con ConVac y de un virus del mando que expresa el virus G (VSV-HeVG) de Hendra. Las células eran fijas y permeabilized 10 horas después de la infección y manchadas con el anticuerpo monoclonal fluorescente etiqueta CR3022 contra el dominio S1 (mostrado en rojo) y dos anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína de VSV (mostrada en verde). (c) Análisis occidental de la mancha blanca /negra de células de BSR infectadas con Convac y de un virus del mando VSV que expresa GFP. Los lysates de la proteína eran resueltos en 4-20% geles del gradiente de la poliacrilamida y fueron transferidos a las membranas de la nitrocelulosa. Las membranas fueron sondadas con el antisuero policlonal contra el dominio S1 (panel superior), anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína de VSV (panel central) y un anticuerpo monoclonal contra la proteína de la matriz de VSV (un panel más inferior). La expresión de la glicoproteína de VSV fue reducida importante en las células infectadas con ConVac mientras que la expresión de la proteína de la matriz fue afectada solamente modesto. (d) Curva de incremento viral en las células de Vero. Las células fueron infectadas en un MOI de 0,05 PFU con ConVac, o VSV que expresaba GFP u otro virus del mando que expresaba la glicoproteína del virus de Hendra. Supernatants cerco 12, 24, y 36 horas asientan la infección y tituladas en las células de Vero E6.
Generación y caracterización de ConVac. (a) Izquierda: la estructura del genoma del vector de VSV que expresaba la membrana ancló dominio de SARS-CoV2 S1. El dominio S1 de la proteína del pico SARS-CoV2 (aa 1-681) fue ensamblado a los aminoácidos de la C-terminal 70 de la glicoproteína de VSV. La construcción de la fusión fue insertada entre la glicoproteína y los genes de la polimerasa de VSV. El dominio S1 se muestra en rojo y la cola de VSV G en verde. El dominio de la transmembrana de la glicoproteína de VSV es indicado por una caja amarilla. Los aminoácidos en la unión entre el S1 y la glicoproteína de VSV se destacan. La derecha: la representación esquemática de la construcción vaccínea que muestra las dos proteínas de la transmembrana ancló en la membrana. (b) Coloración de la inmunofluorescencia de las células de Vero E6 infectadas con ConVac y de un virus del mando que expresa el virus G (VSV-HeVG) de Hendra. Las células eran fijas y permeabilized 10 horas después de la infección y manchadas con el anticuerpo monoclonal fluorescente etiqueta CR3022 contra el dominio S1 (mostrado en rojo) y dos anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína de VSV (mostrada en verde). (c) Análisis occidental de la mancha blanca /negra de células de BSR infectadas con Convac y de un virus del mando VSV que expresa GFP. Los lysates de la proteína eran resueltos en 4-20% geles del gradiente de la poliacrilamida y fueron transferidos a las membranas de la nitrocelulosa. Las membranas fueron sondadas con el antisuero policlonal contra el dominio S1 (panel superior), anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína de VSV (panel central) y un anticuerpo monoclonal contra la proteína de la matriz de VSV (un panel más inferior). La expresión de la glicoproteína de VSV fue reducida importante en las células infectadas con ConVac mientras que la expresión de la proteína de la matriz fue afectada solamente modesto. (d) Curva de incremento viral en las células de Vero. Las células fueron infectadas en un MOI de 0,05 PFU con ConVac, o VSV que expresaba GFP u otro virus del mando que expresaba la glicoproteína del virus de Hendra. Supernatants cerco 12, 24, y 36 horas de poste-infección y fue titulado en las células de Vero E6.

Reacción humoral robusta

Entonces probaron al candidato vaccíneo de ConVac para la inmunogeneticidad y la eficacia en los hámsteres. Con un de dósis simple de la vacuna, seguido por reto intranasal con SARS-CoV-2, los hámsteres respondieron con la producción de IgG contra la subunidad S1.

La vacuna fue encontrada para sacar una inmunorespuesta humoral de Th1-biased, como se muestra por los títulos medidos IgG2/3. Una reacción de neutralización robusta también fue observada, con un título medio del 1:370.

Protección contra la réplica viral del pulmón

En poste-reto del día 3, la carga viral en los pulmones y la nariz fueron encontradas para ser altas en casi todos los mandos. En 4/5 los hámsteres vacunados, las cargas virales eran imperceptibles en el pulmón, mientras que uno tenía un virus infeccioso pero en un doblez del nivel 645 más inferior que en mandos.

Así, solamente uno vacunó el hámster tenía virus perceptible SARS-CoV-2 en los pulmones en el poste-reto del día tres, indicando eficacia vaccínea. Este animal tenía el título de neutralización más inferior del anticuerpo de todos los hámsteres vacunados.

El virus estaba ausente o presente en 57 niveles inferiores del doblez en la nariz que en los mandos, pero no se sujeta ninguna significación estadística a este encontrar.

Después de 15 días, los hámsteres vacunados y desafiados fueron encontrados para tener menos baja de peso y signos de los mandos en relación con de la enfermedad clínica. El virus no fue descubierto en los pulmones y la nariz a este punto vacunada o del mando de los hámsteres.

Ningunas pruebas del aumento con dependencia de los anticuerpos

En ambos grupos, los pulmones mostraron signos de la pulmonía intersticial el día 3. El grupo de ConVac mostró la inflamación moderada, a diferencia de la consolidación y de la inflamación extensas en los mandos. La aerovía en los cambios inflamatorios suaves mostrados anteriores, a diferencia de la obstrucción vista en el último grupo.

Por el día 15, los mandos mostraron pulmonía intersticial con la obstrucción de la aerovía, que estaba presente en el grupo vaccíneo pero a un fragmento menos severo. La infiltración septal del espesamiento y de la aerovía con las células inflamatorias fue observada en ambos grupos. No hay aumento de la enfermedad evidente en el grupo de ConVac.

Dos animales en el grupo vacunado euthanized el día 10 y el día 11, respectivamente, debido a una enfermedad desconocida. Los investigadores sugieren la posibilidad de la enfermedad vacuna-inducida neurológica debido a la alta dosis del virus vaccíneo usada en el estudio.

Conclusión

Nuestros datos muestran que la vacuna VSV-vectored SARS-CoV-2 basada solamente en la subunidad S1 induce un alto título de los anticuerpos de neutralización del suero y protege hámsteres contra SARS-CoV-2.”

La prueba adicional permitirá que predicciones más exactas sean hechas con respecto al resultado de la vacunación y de la exposición subsiguiente al virus en seres humanos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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