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Os movimentos moleculars minúsculos são do significado chave em drogas anticancerosas modernas

As drogas anticancerosas immunotherapeutic modernas apoiam um mecanismo natural do sistema imunitário para inibir o crescimento das células cancerosas. Entram em um receptor específico da pilha do assassino e impedem que esteja desligada pelas células cancerosas. Este é um processo molecular complexo, que seja sabido mas não seja compreendido ainda inteiramente.

Em um estudo da dinâmica molecular conduzido pelo grupo conduzido pelo cientista de informação médica Wolfgang Schreiner e pelos ginecologistas Heinz Kölbl e Georg Pfeiler de MedUni Viena, trabalhando com perito Chris Oostenbrink do biosimulation da universidade de recursos naturais e de ciências da vida aplicadas (Boku) Viena, tem analisado agora pela primeira vez este mecanismo para o nivolumab e o pembrolizumab das drogas. Encontrou-se que os movimentos moleculars minúsculos são do significado chave. O estudo foi publicado nos cancros principais do jornal.

O sistema imunitário humano protege o corpo contra as bactérias, vírus e pilhas danificadas, tais como células cancerosas. As pilhas imunes especializadas, tais como pilhas de assassino naturais (pilhas de NK), trabalham junto para identificar e eliminar estas ameaças. Às vezes estas pilhas do assassino visam inadvertidamente pilhas saudáveis, e esta pode conduzir às reacções auto-imunes severas. Se isto acontece, o sistema imunitário distribui uma medida de protecção, “morte celular programada assim chamada” (apoptosis). Isto é provocado quando a molécula de superfície endógena PD-L1 liga ao receptor expressado na pilha do assassino, a molécula do paládio.

Neste processo, o receptor (do immuno-ponto de verificação) actua como uma emergência fora do interruptor. Se as pilhas são atacadas no erro, produzem as moléculas PD-L1 e alcançam-nas para as pilhas do assassino, assim matando as. As células cancerosas podem igualmente expressar PD-L1 e estes ligam ao ponto de verificação, desse modo fazendo com as pilhas do assassino morram e permitindo que o tumor cresça.

Isto é exactamente o lugar aonde as drogas anticancerosas immunotherapeutic modernas (inibidores do ponto de verificação) entram. Assemelham-se à molécula de superfície PD-L1 e ligam-se ao receptor PD-1, mas o mecanismo provocado é diferente, porque as pilhas do assassino não são enviadas na morte celular. Embora os pontos de verificação sejam obstruídos, não são activados. As células cancerosas podem já não ligar aos receptors obstruídos e as pilhas do assassino retêm sua capacidade para destruir células cancerosas. A imunoterapia explora este fenômeno, mesmo que até aqui não se compreenda inteiramente exactamente como o emperramento ocorreu sem um processo do interruptor.

Wolfgang Schreiner do centro para estatísticas médicas, a informática e os sistemas inteligentes no instituto de MedUni Viena de Biosimulation e bioinformática, os ginecologistas Georg Pfeiler e Heinz Kölbl, que é igualmente director do departamento de MedUni Viena da obstetrícia e ginecologia, e Chris Oostenbrink de Boku Viena, têm investigado agora as diferenças chaves entre o PD-L1 natural e as drogas usados tratando vários cancros tais como o cancro da mama, o câncer pulmonar e a melanoma em uma dinâmica molecular modelam por meio da simulação computorizada.

Os movimentos de átomos individuais e sua influência recíproca foram calculados e analisados matematicamente no “super-computador” que pertence ao conjunto científico de Viena (VSC). Desta maneira era possível identificar as diferenças as menores nos movimentos moleculars entre a molécula natural PD-L1 e aqueles das drogas.

Um pode virtualmente fazer uma avaliação matemática precisa “das expressões faciais” das moléculas no movimento lento, acima de próximo e de pessoal. Encontrou-se que alguns laços da molécula PD-1 se deformam de uma forma diferente, segundo seu sócio obrigatório.”

Wolfgang Schreiner, cientista de informação médica

Estas diferenças pequenas seriam dirigidas dentro da pilha do assassino pela molécula PD-1 e para produzir o efeito desejado, a saber isso, embora as drogas ligassem ao receptor, não o activariam gostam da molécula de superfície natural PD-L1.

O que parece inicialmente ser uma diferença ligeira é realmente a base para nossa compreensão continuamente crescente de processos celulares. O mais que nós sabemos sobre estes, mais específicos nós podemos ser na revelação de inibidores do ponto de verificação. Os resultados da pesquisa deste tipo são altamente prometedores, particularmente na área da oncologia gynaecological, dizem Pfeiler: “Naturalmente, os inibidores do ponto de verificação podem somente trabalhar se as moléculas de superfície correspondentes (PD-1, PDL-1) que deve ser inibida, são expressadas realmente. Esta terapia é então uma boa opção para o cancro da mama negativo triplo, por exemplo. Interessante, até agora, somente a expressão de PDL-1 foi observada pre-therapeutically mas não a expressão de PD-1. Isto levanta perguntas múltiplas da pesquisa em termos da medicina da precisão.”

Source:
Journal reference:

Roither, B., et al. (2021) Pembrolizumab Induces an Unexpected Conformational Change in the CC′-loop of PD-1. Cancers. doi.org/10.3390/cancers13010005.