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Les chercheurs développent la plate-forme vaccinique de la distribution d'ARN thermostable

Avec l'émergence des variantes neuves et plus infectieuses du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, l'admission de l'immunité de population par la vaccination de masse semble être la seule voie définitive de retourner mode de vie de ` à normale'. Tandis que les vaccins un certain SARS-CoV-2 déjà sont distribués aux millions de gens sous l'urgence employez l'autorisation, éditions de stabilité et le coût exigent le développement d'autres.

Un prétirage neuf de bioRxiv* décrit la production d'un système de distribution vaccinique d'ARN neuf qui promet la grande simplicité du stockage et de la distribution. Ceci a pu aider à amplifier des régimes de vaccination dans les régions sans infrastructure adéquate pour le stockage à basse température.

Défis liés aux vaccins d'ARN

Les vaccins d'ARN ont beaucoup d'avantages, y compris la capacité de les fabriquer rapidement contre n'importe quel objectif donné, ainsi que dans des procédés séquence-indépendants. Ceux-ci contribuent à leurs protocoles relativement peu coûteux et plus courts de développement, qui peuvent être essentiels dans un réglage universel. En fait, Pfizer et les vaccins de Moderna sont les vaccins sûrs et hautement efficaces d'ARNm visant SARS-CoV-2.

Les deux doivent être enregistrés aux températures extrêmement froides (- 70°C et -20°C pour Pfizer/vaccins de BioNtech et de Moderna, respectivement). Ce sont des défis pour l'expédition et la distribution de masse, mais sont nécessaires pour de nombreuses raisons, y compris la présence des ribonucléases dans les types multiples de cellules, que peut décomposer l'ARN vaccinique, en dépit de sa modification pour une rugosité plus grande.

Deuxièmement, l'ARNm est grand, hydrophile, et négativement - chargé, qui transforme sa pénétration en par membrane des cellules difficile. Ceci exige la distribution d'ARN par les nanoparticles de lipide (LNPs) qui forment des composés de RNA/LNP moins de 100 nanomètre de diamètre. Ceux-ci non seulement protègent l'ARN mais lui permettent de présenter la cellule par l'intermédiaire de l'endocytose.

La congélation suivie du dégel peut affecter la stabilité de l'ARN et du LNPs, cependant. Des systèmes basés sur lipide alternatifs ont été pour cette raison recherchés. Dans ce contexte, l'étude actuelle et ses découvertes sont extrêmement intéressantes.

La plate-forme neuve offre la thermostabilité

Les chercheurs ont développé un transporteur nanostructured thermostable de lipide (NLC) qui peut être lyophilisé pour un stockage plus facile, ainsi qu'étant capables de livrer des vaccins d'ARN par l'injection intramusculaire. En forme liquide, le NLC est stable sous la réfrigération pendant une année au moins. Une fois lyophilisés, les composés de NLC/RNA demeurent efficaces pour huit mois ou plus à la température ambiante, et 21 mois ou plus sous la réfrigération.

Le système de distribution de NLC comporte un faisceau de pétrole, composé de graisses solides et liquides, autour desquelles des molécules de surfactant sont arrangées avec a franchement - lipide chargé. L'ARN forme un composé électrostatique avec l'extérieur du NLC.

Seule la formulation de transporteur de lipide de Nanostructured est stable à 4°C, tenant compte du stockage. (a) Schéma de l
Seule la formulation de transporteur (NLC) de lipide de Nanostructured est stable à 4°C, tenant compte du stockage. (a) Schéma de l'ARN grippant électrostatiquement à l'extérieur du NLC. (b) Dimension particulaire seul de NLC après le stockage aux températures indiquées. (c) Concentration des composantes de NLC après le stockage 4°C à long terme. (d) Dimension particulaire vaccinique après 4°C-stored complexant 5 NLC avec le saRNA de SEAP. (e) Protection de saRNA de SEAP contre le défi de RNase par NLC enregistré à 4°C pour la durée indiquée.

Futur état de préparation universel

Ce système demeure stable en ce qui concerne la dimension particulaire et la concentration de chaque composante, à 4°C, tout en maintenant l'ARN intact. La fabrication de NLCs est simple, utilisant la technologie d'émulsion d'huile en eau qui est déjà en service pour la préparation vaccinique.

Tous les lipides et détergents utilisés dans cette formulation de NLC sont utilisés généralement en médicaments reconnus par les USA Food and Drug Administration (FDA), ou ont été employés dans beaucoup de tests cliniques. Ces composés ont été également employés dans les primates sans signes d'antigénicité ou de toxicité.

Le NLC a pu pour cette raison être manufacturé et entreposé dans la réserve pour de futures pandémies, disponible pour former des composés avec l'élément d'ARN pour n'importe quel agent pathogène donné.

Démonstration de stabilité

Plus tôt, les chercheurs avaient développé un vaccin d'ARN de NLC/self-amplifying (saRNA) contre le virus de Zika avec la neutralisation de haut et l'efficacité protectrice. Ceci est maintenant expliqué pour être favorable à la lyophilisation en ajoutant le sucrose de 10% comme stabilisateur, maintenant le système intacts tout en gelant, le séchage et la reconstitution.

Sous l'un ou l'autre de forme, le vaccin reste stable pendant deux semaines ou plus sous la réfrigération, ainsi que maintient son efficacité thérapeutique aux niveaux sans modification.

La souplesse de la plate-forme est montrée à l'aide de l'ARN commercial d'ovalbumine-codage aux composés de forme avec le NLC. Ce composé est demeuré stable contre des enzymes de RNase. Quand le sucrose lyoprotectant a été employé à une force de 20%, les particules ont augmenté seulement légèrement dans la taille après reconstitution des composés lyophilisés.

Stabilité d'expression d'antigène de journaliste

Les chercheurs ont également expliqué la thermostabilité du système de NLC-RNA avec un journaliste auto-amplifiant d'expression d'antigène d'ARN, basée sur la phosphatase alcaline sécrétée (SEAP-saRNA). L'ARN auto-amplifiant injecté peut être facilement recensé ainsi en sérum de souris.

Quand les composés lyophilisés de SEAP NLC/saRNA étaient avec (- 80°C et -20C°) les composés gelés, et avec les composés liquides de NLC-RNA à 4°C et à 25°C, ils se sont avérés pour avoir de forte stabilité, quoiqu'enregistré à 4°C, à 25°C, et à 40°C. Les chercheurs ont observé des variations de taille de plus de 15% dans les particules enregistrées à -20°C, mais sans n'importe quel choc sur l'expression de la protéine par le composé de NLC/saRNA après injection.

Raisons de stabilité

Les chercheurs attribuent la thermostabilité élevée à la stabilité matérielle du NLC, et la protection qu'il s'entretient contre l'activité de RNase sur l'ARN à cause des forces électrostatiques entre le réseau général négatif d'ARN et le lipide cationique du faisceau de NLC.

Deuxièmement, la capacité pour subir la lyophilisation est un facteur clé. L'utilisation du sucrose et les lyoprotectants assimilés substituent l'eau dans les liaisons hydrogènes avec les propres composantes du système, ou fournissent une modification rigide protectrice de sucre, limitant l'activité enzymatique. La lyophilisation est difficile avec LNPs, puisque la lyophilisation perturbe forcément leur structure aqueuse de bilayer de faisceau-lipide.

Quelles sont les implications ?

Nous expliquons qu'un système de distribution vaccinique d'ARN basé sur NLC sûr et efficace a grand augmenté la thermostabilité au-dessus des formulations actuelles de LNP. Cette technologie de distribution basée sur NLC représente une amélioration significatif pour des vaccins d'ARN avec des implications potentiellement paradigme-changeantes sur la fabrication vaccinique, le stockage, la distribution, et le coût général dû à ses propriétés thermostables. »

Davantage d'optimisation permettrait à la formulation de résister toujours aux températures plus extrêmes ou aux variations brusques dans les températures, comme peut être prévu quand des vaccins sont expédiés mondial.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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