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I ricercatori sviluppano la piattaforma vaccino della consegna del RNA termostabile

Con l'emergenza di nuove e varianti più contagiose del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, l'induzione di immunità della popolazione dalla vaccinazione di massa sembra essere il solo modo definitivo ritornare stile di vita ad un normale del `'. Mentre vaccini qualche SARS-CoV-2 già stanno distribuendo a milioni di persone nell'ambito di autorizzazione di uso di emergenza, le emissioni della stabilità e del costo richiedono lo sviluppo di altri.

Una nuova pubblicazione preliminare del bioRxiv* descrive la produzione di un delivery system vaccino del nuovo RNA che promette la maggior facilità di stoccaggio e di distribuzione. Ciò ha potuto contribuire ad amplificare le tariffe della vaccinazione nelle regioni senza infrastruttura adeguata per stoccaggio a bassa temperatura.

Sfide connesse con i vaccini del RNA

I vaccini del RNA presentano molti vantaggi, compreso la capacità di fabbricarli rapido contro tutto l'obiettivo dato come pure nei trattamenti dell'sequenza-indipendente. Questi contribuiscono ai loro protocolli relativamente economici e più brevi dello sviluppo, che possono essere cruciali in una regolazione pandemica. Infatti, sia Pfizer che i vaccini di Moderna sono vaccini sicuri ed altamente efficaci del mRNA che mirano a SARS-CoV-2.

Entrambi devono essere memorizzati alle temperature estremamente fredde (- 70°C e -20°C per Pfizer/vaccini di Moderna e di BioNtech, rispettivamente). Queste sono sfide per trasporto e distribuzione di massa, ma sono necessarie per molte ragioni, compreso la presenza di ribonucleasi nei tipi multipli delle cellule, che possono ripartire il RNA vaccino, malgrado la sua modifica per la maggior irregolarità.

Secondariamente, il mRNA è grande, idrofilo e negativamente - fatto pagare, che trasforma la sua infiltrazione tramite una membrana delle cellule difficile. Ciò affida la consegna in mandato del RNA con le nanoparticelle del lipido (LNPs) che formano i complessi di RNA/LNP meno di 100 nanometro di diametro. Questi non solo proteggono il RNA ma che permettono che registri la cella via il endocytosis.

Il congelamento seguito dal disgelo può pregiudicare la stabilità sia di RNA che di LNPs, tuttavia. A sistemi basati a lipido alternativi quindi sono stati ricercati. In questo contesto, lo studio corrente ed i sui risultati sono estremamente interessanti.

La nuova piattaforma offre la termostabilità

I ricercatori hanno sviluppato i portafili nanostructured termostabili del lipido (NLC) che possono essere liofilizzati per stoccaggio più facile come pure essendo capaci di consegna dei vaccini del RNA tramite l'iniezione intramuscolare. Nel modulo liquido, il NLC è stabile nell'ambito della refrigerazione per un anno almeno. Una volta liofilizzati, i complessi di NLC/RNA rimangono efficaci per otto mesi o più alla temperatura ambiente e 21 mese o più nell'ambito della refrigerazione.

Il delivery system di NLC comprende una memoria del petrolio, composta sia di grassi solidi che liquidi, intorno a cui le molecole del tensioattivo sono sistemate positivamente con la a - lipido fatto pagare. Il RNA forma un complesso elettrostatico con l'esterno del NLC.

La formulazione dei portafili del lipido di Nanostructured da solo è stabile a 4°C, tenendo conto accumulare. (A) Disegno schematico di RNA che lega elettrostaticamente all
La formulazione dei portafili del lipido (NLC) di Nanostructured da solo è stabile a 4°C, tenendo conto accumulare. (A) Disegno schematico di RNA che lega elettrostaticamente all'esterno del NLC. (B) dimensione delle particelle di NLC da solo dopo stoccaggio alle temperature indicate. (C) concentrazione di componenti di NLC dopo stoccaggio a lungo termine 4°C. (D) dimensione delle particelle vaccino dopo 4°C-stored complessante 5 NLC con il saRNA di SEAP. (E) protezione del saRNA di SEAP dalla sfida della RNAsi da NLC memorizzato a 4°C per la durata indicata.

Preparazione pandemica futura

Questo sistema rimane stabile riguardo alla dimensione ed alla concentrazione delle particelle di ogni componente, a 4°C, mentre tiene il RNA intatto. La lavorazione di NLCs è semplice, facendo uso della tecnologia dell'emulsione di olio in acqua che è già in uso per il preparato vaccino.

Tutti i lipidi e detersivi utilizzati in questa formulazione di NLC sono comunemente usati in droghe approvate dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA), o sono stati utilizzati in molti test clinici. Questi complessi egualmente sono stati utilizzati in primati non umani senza segni di antigenicità o della tossicità.

Il NLC ha potuto quindi essere fabbricato e memorizzato nella riserva per le pandemie future, pronta a formare i complessi con la costruzione del RNA per tutto l'agente patogeno dato.

Dimostrazione di stabilità

Più presto, i ricercatori avevano sviluppato un vaccino del RNA di NLC/self-amplifying (saRNA) contro il virus di Zika con la neutralizzazione di livello e l'efficacia protettiva. Ciò ora è dimostrata per essere favorevole a liofilizzazione aggiungendo il saccarosio di 10% come stabilizzatore, tenendo il sistema intatti mentre si congela, l'essiccamento e la ricostituzione.

In qualsiasi modulo, il vaccino rimane stabile per due o più settimane nell'ambito della refrigerazione come pure conserva la sua efficacia terapeutica ai livelli immutati.

La flessibilità della piattaforma è indicata usando il RNA commerciale della ovalbumina-codifica ai complessi del modulo con il NLC. Questo complesso è rimanere stabile contro gli enzimi della RNAsi. Quando il saccarosio lyoprotectant è stato usato ad una resistenza di 20%, le particelle sono aumentato soltanto leggermente di dimensione dopo la ricostituzione dei complessi liofilizzati.

Stabilità di espressione dell'antigene del reporter

I ricercatori egualmente hanno dimostrato la termostabilità del sistema di NLC-RNA con un reporter auto-ampliante di espressione dell'antigene del RNA, in base alla fosfatasi alcalina secernuta (SEAP-saRNA). Il RNA auto-ampliante iniettato può essere identificato così facilmente in siero del mouse.

Quando i complessi liofilizzati di SEAP NLC/saRNA sono stati paragonati (- 80°C e -20C°) ai complessi congelati ed ai complessi liquidi di NLC-RNA a 4°C e a 25°C, sono stati trovati per avere alta stabilità, anche se memorizzato a 4°C, a 25°C e a 40°C. I ricercatori hanno osservato le variazioni di dimensione più di 15% nelle particelle memorizzate a -20°C, ma senza alcun impatto sull'espressione della proteina dal complesso di NLC/saRNA dopo l'iniezione.

Ragioni per stabilità

I ricercatori attribuiscono l'alta termostabilità alla stabilità fisica del NLC e la protezione che conferisce contro attività della RNAsi sul RNA a causa delle forze elettrostatiche fra la spina dorsale negativa del RNA ed il lipido cationico della memoria di NLC.

Secondariamente, la capacità per subire la liofilizzazione è un fattore chiave. L'uso di saccarosio ed i simili lyoprotectants sostituiscono l'acqua nei legami idrogeni con i propri componenti di sistema, o forniscono una matrice rigida protettiva dello zucchero, limitante l'attività enzimatica. La liofilizzazione è difficile con LNPs, dal liofilizzare necessariamente interrompe la loro struttura acquosa di doppio strato del memoria-lipido.

Che cosa sono le implicazioni?

Dimostriamo che un delivery system vaccino a RNA basato NLC sicuro ed efficace notevolmente ha aumentato la termostabilità sopra le formulazioni correnti di LNP. Questa a tecnologia di consegna basata NLC rappresenta un avanzamento significativo per i vaccini del RNA con le implicazioni potenzialmente paradigma-mobili sulla lavorazione vaccino, sullo stoccaggio, sulla distribuzione e sul costo globale dovuto i sui beni termostabili.„

Ulteriore ottimizzazione permetterebbe che la formulazione resista ancora alle temperature più estreme o alle variazioni brusche nelle temperature, può essere preveduto quando i vaccini sono spediti globalmente.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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