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Os pesquisadores desenvolvem a plataforma vacinal da entrega do RNA thermostable

Com a emergência de variações novas e mais infecciosas do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), a indução da imunidade da população pela vacinação em massa parece ser a única maneira definitiva de retornar modo de vida a um normal do `'. Quando as vacinas algum SARS-CoV-2 forem distribuídas já a milhões de povos sob a emergência use a autorização, introduções da estabilidade e o custo exige a revelação de outro.

Uma pré-impressão nova do bioRxiv* descreve a produção de um sistema de entrega vacinal do RNA novo que prometa a maior facilidade do armazenamento e da distribuição. Isto podia ajudar a impulsionar taxas da vacinação nas regiões sem infra-estrutura adequada para o armazenamento de baixa temperatura.

Desafios associados com as vacinas do RNA

As vacinas do RNA têm muitas vantagens, incluindo a capacidade para fabricá-las ràpida contra todo o alvo dado, assim como em processos seqüência-independentes. Estes contribuem a seus protocolos relativamente baratos e mais curtos da revelação, que podem ser cruciais em um ajuste pandémico. De facto, Pfizer e as vacinas de Moderna são vacinas seguras e altamente eficazes do mRNA que visam SARS-CoV-2.

Ambos precisam de ser armazenados em temperaturas extremamente frias (- 70°C e -20°C para Pfizer/vacinas de BioNtech e de Moderna, respectivamente). Estes são desafios para o transporte e a distribuição em massa, mas são necessários por muitas razões, incluindo a presença de ribonucleases em tipos múltiplos da pilha, que pode dividir o RNA vacinal, apesar de sua alteração para a maior aspereza.

Em segundo lugar, o mRNA é grande, hidrófilo, e negativamente - cobrado, que faz sua penetração através de uma membrana de pilha difícil. Isto encarrega da entrega do RNA através dos nanoparticles do lipido (LNPs) que formam complexos de RNA/LNP menos de 100 nanômetro no diâmetro. Estes não somente para proteger o RNA mas para permitir que incorpore a pilha através do endocytosis.

Congelar-se seguida thawing pode afectar a estabilidade do RNA e do LNPs, contudo. Os sistemas lipido-baseados alternativa conseqüentemente foram pesquisados. Neste contexto, o estudo actual e seus resultados são extremamente interessantes.

A plataforma nova oferece o thermostability

Os pesquisadores desenvolveram um portador nanostructured thermostable do lipido (NLC) que pudesse ser liofilizado para um armazenamento mais fácil, assim como sendo capazes de entregar vacinas do RNA pela injecção intramuscular. No formulário líquido, o NLC é estável sob a refrigeração por um ano pelo menos. Quando liofilizados, os complexos de NLC/RNA permanecem eficazes para oito meses ou mais na temperatura ambiente, e 21 meses ou mais sob a refrigeração.

O sistema de entrega de NLC compreende um núcleo do petróleo, compor das gorduras contínuas e líquidas, em torno de que as moléculas do surfactant são arranjadas com a positivamente - lipido cobrado. O RNA forma um complexo electrostático com a parte externa do NLC.

A formulação do portador do lipido de Nanostructured apenas é estável em 4°C, permitindo stockpiling. (a) Diagrama esquemático do RNA que liga eletrostaticamente à parte externa do NLC. (b) Tamanho de partícula de NLC apenas após o armazenamento em temperaturas indicadas. (c) Concentração de componentes de NLC após o armazenamento 4°C a longo prazo. (d) Tamanho de partícula vacinal após 4°C-stored complexing 5 NLC com saRNA de SEAP. (e) Protecção do saRNA de SEAP do desafio do RNase por NLC armazenado em 4°C para a duração indicada.
A formulação do portador do lipido (NLC) de Nanostructured apenas é estável em 4°C, permitindo stockpiling. (a) Diagrama esquemático do RNA que liga eletrostaticamente à parte externa do NLC. (b) Tamanho de partícula de NLC apenas após o armazenamento em temperaturas indicadas. (c) Concentração de componentes de NLC após o armazenamento 4°C a longo prazo. (d) Tamanho de partícula vacinal após 4°C-stored complexing 5 NLC com saRNA de SEAP. (e) Protecção do saRNA de SEAP do desafio do RNase por NLC armazenado em 4°C para a duração indicada.

Prontidão pandémica futura

Este sistema permanece estável no que diz respeito ao tamanho e à concentração de partículas de cada componente, em 4°C, ao manter o RNA intacto. A fabricação de NLCs é simples, usando a tecnologia da emulsão da petróleo-em-água que é já dentro uso para a preparação vacinal.

Todos os lipidos e detergentes usados nesta formulação de NLC são de uso geral nas drogas aprovadas pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA), ou foram usados em muitos ensaios clínicos. Estes complexos foram usados igualmente em primatas não-humanos sem sinais da antigenitura ou da toxicidade.

O NLC podia conseqüentemente ser manufacturado e armazenado na reserva para as pandemias futuras, pronta para formar complexos com a construção do RNA para todo o micróbio patogénico dado.

Demonstração da estabilidade

Mais cedo, os pesquisadores tinham desenvolvido uma vacina do RNA de NLC/self-amplifying (saRNA) contra o vírus de Zika com neutralização da elevação e eficácia protectora. Isto é demonstrado agora para ser favorável ao lyophilization adicionando a sacarina de 10% como um estabilizador, mantendo o sistema intactos ao congelar-se, a secagem e reconstituir.

Em um ou outro formulário, a vacina permanece estável por dois ou mais semanas sob a refrigeração, assim como retem sua eficácia terapêutica a níveis inalterados.

A flexibilidade da plataforma é mostrada usando o RNA comercial da albumina do ovo-codificação aos complexos do formulário com o NLC. Este complexo permaneceu estável contra enzimas do RNase. Quando a sacarina lyoprotectant foi usada em uma força de 20%, as partículas aumentaram apenas ligeiramente em tamanho após a reconstituição dos complexos liofilizados.

Estabilidade da expressão do antígeno do repórter

Os pesquisadores igualmente demonstraram o thermostability do sistema de NLC-RNA com um repórter deamplificação da expressão do antígeno do RNA, com base na fosfatase alcalina segregada (SEAP-saRNA). O RNA deamplificação injetado pode assim facilmente ser identificado no soro do rato.

Quando os complexos liofilizados de SEAP NLC/saRNA foram comparados com (- 80°C e -20C°) os complexos congelados, e com os complexos líquidos de NLC-RNA em 4°C e em 25°C, foram encontrados para ter a estabilidade alta, mesmo que armazenado em 4°C, em 25°C, e em 40°C. Os pesquisadores observaram variações do tamanho sobre de 15% nas partículas armazenadas em -20°C, mas sem nenhum impacto na expressão da proteína pelo complexo de NLC/saRNA após a injecção.

Razões para a estabilidade

Os pesquisadores atribuem o thermostability alto à estabilidade física do NLC, e a protecção que confere contra a actividade do RNase no RNA devido às forças electrostáticas entre a espinha dorsal negativa do RNA e o lipido cationic do núcleo de NLC.

Em segundo lugar, a capacidade para submeter-se ao lyophilization é um factor chave. O uso da sacarina e os lyoprotectants similares substituem a água em ligações de hidrogênio com próprios componentes do sistema, ou fornecem uma matriz rígida protectora do açúcar, restringindo a actividade enzimático. O Lyophilization é difícil com LNPs, desde a liofilização interrompe necessariamente sua estrutura aquosa do bilayer do núcleo-lipido.

Que são as implicações?

Nós demonstramos que um sistema de entrega vacinal NLC-baseado seguro e eficaz do RNA aumentou extremamente o thermostability sobre formulações actuais de LNP. Esta tecnologia de entrega NLC-baseada representa um avanço significativo para vacinas do RNA com as implicações potencial dedeslocamento na fabricação vacinal, no armazenamento, na distribuição, e no custo total devido a suas propriedades thermostable.”

Uma optimização mais adicional permitiria que a formulação resistisse ainda umas temperaturas mais extremas ou SHIFT abruptas nas temperaturas, como pode ser esperado quando as vacinas são enviadas global.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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