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Los investigadores desarrollan la plataforma vaccínea del lanzamiento del ARN termoestable

Con la aparición de las nuevas y más infecciosas variantes del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, la inducción de la inmunidad de la población por la vacunación en masa aparece ser la única manera definitiva de volver manera normal del ` a una' de vida. Mientras que las vacunas algún SARS-CoV-2 se están distribuyendo ya a millones de gente bajo emergencia utilice la autorización, aplicaciones la estabilidad y el costo requiere el revelado de otros.

Una nueva prueba preliminar del bioRxiv* describe la producción de un sistema de envío vaccíneo del nuevo ARN que prometa la mayor facilidad del almacenamiento y de la distribución. Esto podía ayudar a reforzar regímenes de la vacunación en regiones sin la infraestructura adecuada para el almacenamiento a baja temperatura.

Retos asociados a las vacunas del ARN

Las vacunas del ARN tienen muchas ventajas, incluyendo la capacidad de fabricarlas rápidamente contra cualquier objetivo dado, así como en procesos de la serie-independiente. Éstos contribuyen a sus protocolos relativamente baratos y más cortos del revelado, que pueden ser cruciales en una fijación pandémica. De hecho, Pfizer y las vacunas de Moderna son vacunas seguras y altamente de manera efectiva del mRNA que apuntan SARS-CoV-2.

Ambos necesitan ser salvados en las temperaturas extremadamente frías (- 70°C y -20°C para Pfizer/las vacunas de BioNtech y de Moderna, respectivamente). Éstos son retos para el envío y la distribución en masa, pero son necesarios por muchas razones, incluyendo la presencia de ribonucleasa en los tipos múltiples de la célula, que pueden analizar el ARN vaccíneo, a pesar de su modificación para la mayor aspereza.

En segundo lugar, el mRNA es grande, hidrofílico, y negativo - cargado, que hace su penetración en a través de una membrana celular difícil. Esto asigna lanzamiento del ARN por mandato a través de los nanoparticles del lípido (LNPs) que forman complejos de RNA/LNP menos de 100 nanómetro en diámetro. Éstos no sólo protegen el ARN pero permiten que incorpore la célula vía endocytosis.

La congelación seguida descongelando puede afectar a la estabilidad del ARN y de LNPs, sin embargo. Los sistemas lípido-basados opción por lo tanto se han investigado. En este contexto, el estudio actual y sus conclusión son extremadamente interesantes.

La nueva plataforma ofrece termoestabilidad

Los investigadores desarrollaron una onda portadora nanostructured termoestable del lípido (NLC) que se puede liofilizar para un almacenamiento más fácil, así como siendo capaces de entregar vacunas del ARN por la inyección intramuscular. En forma líquida, el NLC es estable bajo refrigeración por un año por lo menos. Cuando están liofilizados, los complejos de NLC/RNA siguen siendo efectivos para ocho meses o más en la temperatura ambiente, y 21 meses o más bajo refrigeración.

El sistema de envío de NLC comprende una base del aceite, integrada por las grasas sólidas y líquidas, alrededor de las cuales las moléculas del tensioactivador se arreglan con a positivo - lípido cargado. El ARN forma un complejo electroestático con el exterior del NLC.

La formulación de la onda portadora del lípido de Nanostructured solamente es estable en 4°C, teniendo en cuenta acumular. (a) Diagrama esquemático del ARN que ata electroestático al exterior del NLC. (b) Talla de partícula de NLC solamente después del almacenamiento en las temperaturas indicadas. (c) Concentración de componentes de NLC después del almacenamiento a largo plazo 4°C. (d) Talla de partícula vaccínea después de 4°C-stored complexing 5 NLC con el saRNA de SEAP. (e) Protección del saRNA de SEAP contra reto de la ARNasa por NLC salvado en 4°C para el largo del tiempo indicado.
La formulación de la onda portadora del lípido (NLC) de Nanostructured solamente es estable en 4°C, teniendo en cuenta acumular. (a) Diagrama esquemático del ARN que ata electroestático al exterior del NLC. (b) Talla de partícula de NLC solamente después del almacenamiento en las temperaturas indicadas. (c) Concentración de componentes de NLC después del almacenamiento a largo plazo 4°C. (d) Talla de partícula vaccínea después de 4°C-stored complexing 5 NLC con el saRNA de SEAP. (e) Protección del saRNA de SEAP contra reto de la ARNasa por NLC salvado en 4°C para el largo del tiempo indicado.

Estado de preparación pandémico futuro

Este sistema sigue siendo estable en cuanto a la concentración de partículas a la talla y de cada componente, en 4°C, mientras que mantiene el ARN intacto. La manufactura de NLCs es simple, usando la tecnología de la emulsión de aceite en agua que es ya funcionando para la preparación vaccínea.

Todos los lípidos y detersorios usados en esta formulación de NLC son de uso general en las drogas aprobadas por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA), o se han utilizado en muchas juicios clínicas. Estos complejos también se han utilizado en primates no humanos sin signos de la antigenicidad o de la toxicidad.

El NLC podía por lo tanto ser manufacturado y salvado en la reserva para los pandémicos futuros, lista para formar complejos con la construcción del ARN para cualquier patógeno dado.

Demostración de la estabilidad

Anterior, los investigadores habían desarrollado una vacuna del ARN de NLC/self-amplifying (saRNA) contra el virus de Zika con la neutralización del alto y la eficacia protectora. Esto ahora es demostrada para ser favorable a la liofilización agregando la sucrosa del 10% como estabilizador, manteniendo el sistema intacto mientras que congela, sécase y reconstituyendo.

En cualquier forma, la vacuna sigue siendo estable por dos o más semanas bajo refrigeración, así como conserva su eficacia terapéutica en los niveles sin cambios.

La adaptabilidad de la plataforma se muestra usando el ARN comercial de la ovalbumina-codificación a los complejos de la forma con el NLC. Este complejo seguía siendo estable contra las enzimas de la ARNasa. Cuando la sucrosa lyoprotectant fue utilizada en una fuerza del 20%, las partículas aumentaron ligeramente de tamaño después de la reconstitución de los complejos liofilizados.

Estabilidad de la expresión del antígeno del reportero

Los investigadores también demostraron la termoestabilidad del sistema de NLC-RNA con un reportero de la expresión del antígeno del ARN uno mismo-que amplificaba, sobre la base de la fosfatasa alcalina secretada (SEAP-saRNA). El ARN uno mismo-que amplifica inyectado se puede determinar así fácilmente en suero del ratón.

Cuando los complejos liofilizados de SEAP NLC/saRNA fueron comparados con (- 80°C y -20C°) los complejos congelados, y con los complejos líquidos de NLC-RNA en 4°C y 25°C, fueron encontrados para tener alta estabilidad, aunque estuvieron salvados en 4°C, 25°C, y 40°C. Los investigadores observaron variaciones de la talla de sobre el 15% en las partículas salvadas en -20°C, pero sin ningún impacto en la expresión de la proteína por el complejo de NLC/saRNA después de la inyección.

Razones de la estabilidad

Los investigadores atribuyen la alta termoestabilidad a la estabilidad física del NLC, y la protección que consulta contra actividad de la ARNasa al ARN debido a fuerzas electroestáticas entre la espina dorsal negativa del ARN y el lípido catiónico de la base de NLC.

En segundo lugar, la capacidad para experimentar la liofilización es factor clave. El uso de la sucrosa y los lyoprotectants similares substituyen el agua en ligazones de hidrógeno con los propios componentes del sistema, u ofrecen una matriz rígida protectora del azúcar, restringiendo actividad enzimática. La liofilización es difícil con LNPs, desde la deshidratación por congelación rompe necesariamente su estructura acuosa del bilayer del núcleo-lípido.

¿Cuáles son las implicaciones?

Demostramos que un sistema de envío vaccíneo NLC-basado seguro y de manera efectiva del ARN ha aumentado grandemente termoestabilidad sobre formulaciones actuales de LNP. Esta tecnología de lanzamiento NLC-basada representa un avance importante para las vacunas del ARN con implicaciones potencialmente de paradigma-cambio en manufactura vaccínea, almacenamiento, la distribución, y el costo total debido a sus propiedades termoestables.”

La optimización adicional permitiría que la formulación todavía resistiera temperaturas más extremas o movimientos precipitados en temperaturas, como puede ser preveído cuando las vacunas se expiden global.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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