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Les chercheurs débloquent les mystères de la protéine que les jeux introduisent le rôle de réglementation dans les traitements du cancer

Les chercheurs de l'université de la Virginie, de l'Université de Lehigh, et de Massachusetts Institute of Technology mettent les compétences respectives de leurs laboratoires pour débloquer les mystères d'une protéine qui joue un rôle de réglementation critique dans la santé des personnes et la maladie. Sachant les travaux de protéine pourraient mener aux traitements améliorés pour des cancers et d'autres maladies.

Le professeur agrégé d'UVA du génie chimique Matthew Lazzara et du professeur agrégé d'Université de Lehigh de la chimie Damien Thévenin est les investigateurs principaux de projet. La zone blanche de forêt, un professeur du bureau d'études biologique au MIT, est également un chercheur de collaboration.

Le projet, « introduisant l'activité de phosphatase de tyrosine de protéine réceptrice en visant des interactions de domaine de transmembrane, » est financé par une bourse de recherche du projet $1,6 millions (R01) de l'institut national des sciences médicales générales des instituts de la santé nationaux.

La protéine au centre du projet est connue en tant que types de récepteur J (PTPRJ) de phosphatase de tyrosine de protéine, parfois désignés également sous le nom de phosphatase-1 densité-amélioré (DEP-1). PTPRJ est un membre de la famille des phosphatases comme un récepteur de tyrosine de protéine (RPTP), qui visent et dephosphorylate, ou neutralisent, des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire et survie.

L'équipe anticipe que leur travail sur la protéine de PTPRJ pourrait fournir les analyses qui sont appropriées en travers de la famille comme un récepteur de phosphatase de tyrosine de protéine.

« L'importance de RPTPs dans le fonctionnement normal de cellules est claire, mais nous ne connaissons pas encore beaucoup au sujet des relations de structure-fonctionnement qui soutiennent le règlement de leur activité, » Lazzara avons dit. « Si nous connaissions plus, nous pourrions pouvoir concevoir des voies d'augmenter leur activité dans les réglages, tels que le cancer, où des substrats de RPTP doivent être arrêtés. »

Un objectif du projet est de comprendre comment introduire l'activité de PTPRJ -- et éventuellement l'autre RPTPs -- en nuisant la capacité de la phosphatase de gripper à lui-même, un homodimerization appelé de processus dans lequel deux protéines identiques forment une structure.

« Nos collaborateurs chez Lehigh ont conçu les petits cahiers de peptide qui perturbent le homodimerization de PTPRJ comme voie d'introduire l'activité de phosphatase, » Lazzara ont dit. « Puisque la phosphatase agit en circuit, et s'éteint effectivement, certains récepteurs qui peuvent introduire la croissance tumorale, nous pensons que ceci pourrait éventuellement mener à une méthode neuve pour nuire la signalisation en cellules cancéreuses d'une manière dont ne serait pas évité par les formes courantes de la résistance au médicament que nous voyons maintes et maintes fois en oncologie. »

« Notre approche a toutes sortes de conséquences passionnantes sur le comportement de cellules et des applications thérapeutiques, » Thévenin a dit.

« En effet, un des substrats principaux de RPTPs sont des récepteurs tyrosine kinase, qui sur-sont activés, ou phosphorylé, dans beaucoup de cancers, » Thévenin a dit. « Des méthodes existantes aux kinases de tumeur-introduction d'objectif sont limitées aux inhibiteurs et aux anticorps pharmacologiques. Tandis que quelques traitements médicamenteux peuvent être hautement efficaces, au moins au commencement, la résistance à ces inhibiteurs surgit pratiquement toujours par des mutations ou la signalisation de dérivation par l'intermédiaire des récepteurs tyrosine kinase alternatifs. L'introduction de l'activité de RPTPs pourrait être une approche alternative efficace à surmonter les mécanismes courants de résistance acquise, comme elle devrait être immunisée contre les effets des mutations de garde-porte. »

Un deuxième objectif de projet est de recenser les circonstances dans lesquelles nuire la dimérisation de PTPRJ pourrait être le plus efficace pour changer comment les cellules fonctionnent.

« En biologie cellulaire, tout est au sujet de contexte, » a dit Lazzara, qui retient une affectation d'accueil en génie biomédical et est un membre du centre de lutte contre le cancer d'UVA. « Le fonctionnement d'une protéine dans un réglage cellulaire peut être différent que dans des des autres. Cela peut se produire pour un bon nombre de raisons, y compris des différences dans l'expression des protéines de interaction. Le rôle principal de mon laboratoire dans le projet est d'accomplir un ensemble d'expériences conçues pour capter cette complexité et employer alors la modélisation numérique de biologie de systèmes s'approche pour interpréter les caractéristiques. »

La zone blanche, un ancien chercheur post-doctoral à l'UVA, contribuera à l'aide de la spectrométrie de masse pour mesurer les événements de phosphorylation de protéine qui changent en réponse à moduler le fonctionnement de PTPRJ dans le laboratoire. L'utilisation de la spectrométrie de masse de mesurer la phosphorylation de protéine de signalisation est un secteur d'expertise pour lequel la zone blanche est réputée, Lazzara a dit.

L'approche de la forêt peut mesurer des centaines aux milliers de seuls événements de phosphorylation à la fois en cellules, qui est une largeur de bande sensiblement plus grande que vous pouvez faire avec beaucoup d'autres techniques. Il y a quelques autres techniques qui peuvent mesurer des centaines de sites, mais elles sont beaucoup moins quantitatives que son approche. La forêt a employé cette méthode pour étudier beaucoup de différents procédés de signalisation dans le cancer. »

Matthew Lazzara, professeur agrégé du génie chimique, université de la Virginie

Lazzara a noté pour prolifique et la recherche souvent de collaboration dans la signalisation de cellules et la prise de décision cellulaire a reçu de nombreuses concessions du National Science Foundation, de l'Institut national du cancer, de l'institut national des sciences médicales générales, et de l'Association du cancer américaine.

Son travail contribue de manière significative aux programmes de recherche du génie chimique d'UVA, fournissant également aux chercheurs licenciés des opportunités de s'engager dans la connaissance de base et la science potentiellement d'inauguration.

« Ce projet est un exemple grand comment les chercheurs biologiques travaillent de plus en plus en collaboration et des secteurs d'expertise multiples intégrants pour effectuer des avances, » de Lazzara a dit. « Je prévois que nous continuerons à voir que dans la cancérologie particulièrement. »