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Os pesquisadores destravam os mistérios da proteína que os jogos fecham o papel regulador em terapias do cancro

Os pesquisadores da universidade de Virgínia, universidade de Lehigh, e Massachusetts Institute of Technology estão associando a experiência dos seus laboratórios respectivos para destravar os mistérios de uma proteína que jogue um papel regulador crítico na saúde humana e na doença. Sabendo os trabalhos da proteína poderiam conduzir às terapias melhoradas para cancros e outras doenças.

O professor adjunto de UVA da engenharia química Matthew Lazzara e o professor adjunto da universidade de Lehigh da química Damien Thévenin são os investigador principais do projecto. O branco da floresta, um professor da engenharia biológica no MIT, é igualmente um investigador de colaboração.

O projecto, “promovendo a actividade da fosfatase da tirosina da proteína de receptor visando interacções do domínio da transmembrana,” é financiado por um subsídio de investigação do projecto $1,6 milhões (R01) do instituto nacional de ciências médicas gerais dos institutos de saúde nacionais.

A proteína no centro do projecto é sabida como o tipo J do receptor da fosfatase da tirosina da proteína (PTPRJ), também referido às vezes como phosphatase-1 densidade-aumentado (DEP-1). PTPRJ é um membro da família receptor-como das fosfatase da tirosina da proteína (RPTP), que visam e dephosphorylate, ou desactivam, as proteínas envolvidas na proliferação de pilha e a sobrevivência.

A equipe antecipa que seu trabalho na proteína de PTPRJ poderia render as introspecções que são relevantes através do receptor-como a família da fosfatase da tirosina da proteína.

“A importância de RPTPs na função normal da pilha é clara, mas nós não conhecemos ainda muito sobre os relacionamentos da estrutura-função que sustentam o regulamento de sua actividade,” Lazzara dissemos. “Se nós conhecemos mais, nós pudemos poder projectar maneiras de aumentar sua actividade nos ajustes, tais como o cancro, onde as carcaças de RPTP precisam de ser desligadas.”

Um objetivo do projecto é compreender como promover a actividade de PTPRJ -- e eventualmente o outro RPTPs -- interferindo com a capacidade da fosfatase separa ligar-, um processo chamou o homodimerization em que duas proteínas idênticas formam uma estrutura.

“Nossos colaboradores em Lehigh projectaram as pastas pequenas do peptide que interrompem o homodimerization de PTPRJ como uma maneira de promover a actividade da fosfatase,” Lazzara disseram. “Porque a fosfatase actua sobre, e desliga eficazmente, determinados receptors que podem promover o crescimento do tumor, nós pensamos que este poderia eventualmente conduzir a um método novo para interferir com a sinalização nas células cancerosas em uma maneira que não seja contornada pelos formulários comuns da resistência que de droga nós vemos a toda hora na oncologia.”

“Nossa aproximação tem todos os tipos de conseqüências emocionantes no comportamento da pilha e aplicações terapêuticas,” Thévenin disse.

“Certamente, uma das carcaças principais de RPTPs é as quinase da tirosina do receptor, que sobre-são activadas, ou phosphorylated, em muitos cancros,” Thévenin disse. “Os métodos existentes às quinase depromoção do alvo são limitados aos inibidores e aos anticorpos farmacológicos. Quando alguns tratamentos da droga puderem ser altamente eficazes, pelo menos inicialmente, a resistência a estes inibidores elevara virtualmente sempre com as mutações ou a sinalização do desvio através das quinase alternativas da tirosina do receptor. Promover a actividade de RPTPs poderia ser uma abordagem alternativa eficaz a superar mecanismos adquiridos terra comum da resistência, como deve ser imune aos efeitos de mutações da guarda-cancela.”

Um segundo objetivo do projecto é identificar as circunstâncias sob que interferir com o dimerization de PTPRJ pôde ser a mais eficaz para mudar como as pilhas funcionam.

“Na biologia celular, tudo é sobre o contexto,” disse Lazzara, que guardara uma nomeação da cortesia na engenharia biomedicável e é um membro do centro do cancro de UVA. “A função de uma proteína em um ajuste celular pode ser diferente do que em outro. Isso pode acontecer para os lotes das razões, incluindo diferenças na expressão de proteínas de interacção. O papel principal do meu laboratório no projecto é executar um grupo de experiências projetadas capturar essa complexidade e usar então a modelagem computacional da biologia de sistemas aproxima-se para interpretar os dados.”

O branco, um pesquisador pos-doctoral anterior em UVA, contribuirá usando a espectrometria em massa para determinar os eventos da fosforilação da proteína que mudam em resposta a modular a função de PTPRJ no laboratório. O uso da espectrometria em massa determinar a fosforilação da proteína da sinalização é uma área de especialização para que o branco é conhecido, Lazzara disse.

A aproximação da floresta pode medir centenas aos milhares de eventos originais da fosforilação em uma hora nas pilhas, que seja largura de faixa substancialmente maior do que você pode fazer com muitas outras técnicas. Há algumas outras técnicas que podem medir centenas de locais, mas são muito menos quantitativas do que sua aproximação. A floresta usou este método para estudar muitos processos diferentes da sinalização no cancro.”

Matthew Lazzara, professor adjunto da engenharia química, universidade de Virgínia

Lazzara notou para prolífico e a pesquisa frequentemente colaboradora na sinalização da pilha e na tomada de decisão celular recebeu concessões numerosas do National Science Foundation, do instituto nacional para o cancro, do instituto nacional de ciências médicas gerais, e da sociedade contra o cancro americana.

Seu trabalho contribui significativamente aos programas de investigação de engenharia química de UVA, igualmente fornecendo pesquisadores graduados as oportunidades de contratar no fundamento e na ciência potencial inovador.

“Este projecto é um grande exemplo como os pesquisadores biológicos estão trabalhando cada vez mais colaboradora e áreas de especialização múltiplas de integração para fazer avanços,” de Lazzara disse. “Eu espero que nós continuaremos a ver que na investigação do cancro especialmente.”