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Los investigadores abren los misterios de la proteína que los juegos enchavietan papel regulador en terapias del cáncer

Los investigadores de la universidad de Virginia, universidad de Lehigh, y Massachusetts Institute of Technology están reuniendo la experiencia de sus laboratorios respectivos para abrir los misterios de una proteína que desempeñe un papel regulador crítico en salud humana y enfermedad. Sabiendo los trabajos de la proteína podrían llevar a las terapias perfeccionadas para los cánceres y otras enfermedades.

El profesor adjunto de UVA de la ingeniería química Matthew Lazzara y el profesor adjunto de la universidad de Lehigh de la química Damián Thévenin es los investigadores principales del proyecto. El blanco del bosque, profesor de la ingeniería biológica en el MIT, es también investigador de colaboración.

El proyecto, “ascendiendo actividad de la fosfatasa de la tirosina de la proteína de receptor apuntando acciones recíprocas del dominio de la transmembrana,” es financiado por una beca de investigación del proyecto $1,6 millones (R01) del instituto nacional de ciencias médicas generales de los institutos de la salud nacionales.

La proteína en el centro del proyecto se conoce como tipo J (PTPRJ) del receptor de la fosfatasa de la tirosina de la proteína, también designado a veces phosphatase-1 densidad-aumentado (DEP-1). PTPRJ es una pieza de la familia receptor-como de fosfatasas de la tirosina de la proteína (RPTP), que apuntan y desfosforilatan, o desactivan, las proteínas implicadas en la proliferación de célula y supervivencia.

Las personas anticipan que su trabajo sobre la proteína de PTPRJ podría rendir los discernimientos que son relevantes a través de receptor-como la familia de la fosfatasa de la tirosina de la proteína.

“La importancia de RPTPs en la función normal de la célula está sin obstrucción, pero todavía no conocemos mucho sobre los lazos de la estructura-función que apuntalan la regla de su actividad,” Lazzara dijimos. “Si conocíamos más, puede ser que poder diseñar maneras de aumentar su actividad en fijaciones, tales como cáncer, donde los substratos de RPTP necesitan ser apagados.”

Una meta del proyecto es entender cómo ascender la actividad de PTPRJ -- y eventual el otro RPTPs -- interfiriendo con la capacidad de la fosfatasa de atar a sí mismo, un proceso llamó el homodimerization en el cual dos proteínas idénticas forman una estructura.

“Nuestros colaboradores en Lehigh han diseñado los pequeños aglutinantes del péptido que rompen el homodimerization de PTPRJ como manera de ascender actividad de la fosfatasa,” Lazzara dijeron. “Porque la fosfatasa actúa conectado, y apaga efectivo, ciertos receptores que puedan ascender incremento del tumor, pensamos que éste podría llevar eventual a un nuevo método para interferir con la transmisión de señales en células cancerosas en una manera que no sería evitada por las formas comunes de la resistencia a los medicamentos que vemos una y otra vez en oncología.”

“Nuestra aproximación tiene toda clase de consecuencias emocionantes en comportamiento de la célula y los usos terapéuticos,” Thévenin dijo.

“De hecho, uno de los substratos principales de RPTPs es las cinasas de la tirosina del receptor, sobre-se activan que, o phosphorylated, en muchos cánceres,” Thévenin dijo. Los “métodos existentes a las cinasas tumor-que ascienden del objetivo se limitan a los inhibidores y a los anticuerpos farmacológicos. Mientras que algunos tratamientos de la droga pueden ser altamente efectivos, por lo menos inicialmente, la resistencia a estos inhibidores se presenta virtualmente siempre con mutaciones o la transmisión de señales de la derivación vía cinasas alternativas de la tirosina del receptor. Ascender la actividad de RPTPs podría ser un enfoque alternativo efectivo a vencer mecanismos detectados campo común de la resistencia, como debe ser inmune a los efectos de las mutaciones del portero.”

Una segunda meta del proyecto es determinar las condiciones económicas bajo las cuales la interferencia con la dimerización de PTPRJ pudo ser la más efectiva para cambiar cómo funcionan las células.

“En biología celular, todo está sobre contexto,” dijo a Lazzara, que lleva a cabo una cita de la cortesía en la ingeniería biomédica y es una pieza del centro del cáncer de UVA. “La función de una proteína en una fijación celular puede ser diferente que en otra. Eso puede suceso para los lotes de razones, incluyendo diferencias en la expresión de proteínas que obran recíprocamente. El papel principal de mi laboratorio en el proyecto es ejecutar un equipo de experimentos diseñados para capturar esa complejidad y entonces utilizar el modelado de cómputo de la biología de sistemas se acerca para interpretar los datos.”

El blanco, investigador postdoctoral anterior en UVA, contribuirá usando la espectrometría de masa para cuantificar las acciones de la fosforilación de la proteína que cambian en respuesta a modular la función de PTPRJ en el laboratorio. El uso de la espectrometría de masa de cuantificar la fosforilación de la proteína de la transmisión de señales es un campo de especialización para el cual el blanco es bien sabido, Lazzara dijo.

La aproximación del bosque puede medir centenares a los millares de acciones únicas de la fosforilación al mismo tiempo en células, que es anchura de banda substancialmente mayor que usted puede hacer con muchas otras técnicas. Hay algunas otras técnicas que pueden medir centenares de sitios, pero son mucho menos cuantitativos que su aproximación. El bosque ha utilizado este método para estudiar muchos diversos procesos de la transmisión de señales en cáncer.”

Matthew Lazzara, profesor adjunto de la ingeniería química, universidad de Virginia

Lazzara observó para prolífico y la investigación a menudo colaborativa en la transmisión de señales de la célula y la toma de decisión celular ha recibido concesiones numerosas del National Science Foundation, del Instituto Nacional del Cáncer, del instituto nacional de ciencias médicas generales, y de la Sociedad del Cáncer americana.

Su trabajo contribuye importante a los programas de la investigación de la ingeniería química de UVA, también proveyendo de investigadores graduados oportunidades de empeñar a fundamental y a ciencia potencialmente innovadora.

“Este proyecto es un gran ejemplo cómo los investigadores biológicos están trabajando cada vez más colaborativo y los campos de especialización múltiples de integración para hacer avances,” de Lazzara dijo. “Preveo que continuaremos ver que en la investigación de cáncer especialmente.”