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Come SARS-CoV-2 infetta il pancreas?

La malattia novella 2019 (COVID-19) di coronavirus, causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha infettato oltre 104 milione vite e causato oltre 2,3 milione morti globalmente. Sebbene considerato principalmente una malattia respiratoria, un quarto dei pazienti COVID-19 egualmente presenti altri sintomi, relativi spesso ai sistemi gastrointestinali o nervosi.

Molte altre celle nell'organismo oltre alle celle epiteliali alveolari del polmone esprimono i ricevitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) - i mezzi con cui il virus registra le cellule ospiti. Il cuore, il pancreas, il tratto di GI, il rene, il testicolo ed altri organi che esprimono i ricevitori ACE2 e gli studi hanno dimostrato che il virus infetta il cuore, le celle endoteliali vascolari, il rene, il fegato ed il pancreas.

In alcuni casi, pancreatite acuta attuale dei pazienti COVID-19 - una circostanza dove l'pancreas-infiammazione causa il dolore addominale. La pancreatite acuta è egualmente una di cause gastrointestinali più frequenti dell'ospedalizzazione negli Stati Uniti. Corrente, non c'è conoscenza su come SARS-CoV-2 infetta il pancreas e su cui gli impatti sono.

Per capire come SARS-CoV-2 infetta il pancreas e studia i sui effetti, un gruppo dei ricercatori ha usato il iPSC umano (cellule staminali pluripotent incitate) - culture pancreatiche derivate ed analizzato cambiamenti cellulari e molecolari dell'post-infezione.

Il gruppo interdisciplinare dal centro medico di Cedro-Sinai e l'università di California, Los Angeles nel rapporto degli Stati Uniti le loro osservazioni sul " server " della pubblicazione preliminare, medRxiv*. Dimostrano per la prima volta che SARS-CoV-2 può direttamente infettare le celle pancreatiche iPSC-derivate essere umano, con prove a sostegno della presenza del virus in tessuto pancreatico post mortem dei casi confermati dell'essere umano COVID-19.

Hanno trovato che l'infezione SARS-CoV-2 di infezione delle celle pancreatiche iPSC-derivate ha aumentato una citochina infiammatoria chiave, CXCL12. È conosciuto per partecipare alla disfunzione del pancreas. Hanno osservato che il SARS-CoV-2 ha dirottato il macchinario ribosomiale nelle celle pancreatiche ed egualmente hanno aumentato l'espressione di alcuni geni duttali pancreatici di risposta di sforzo. Prominente, i geni CXCL12, NFKB1 e STAT3 hanno mostrato il upregulation significativo rispetto al controllo.

I ricercatori riferiscono che l'analisi trascrizionale delle culture pancreatiche iPSC-derivate infettate SARS-CoV-2 ha dimostrato la replicazione virale attiva e COVID-19 pancreas-specifico ha associato le impronte di malattia. La SRP-proteina che mira ai trattamenti upregulated, indicante che il macchinario della cellula ospite repurposed per la replicazione virale.

Per questo studio, le linee cellulari stabilite non rappresentano la patofisiologia umana del pancreas. Poiché le celle pancreatiche umane primarie sono in gran parte inaccessibili, i ricercatori hanno messo a punto i metodi novelli per generare i progenitori pancreatici dalle cellule staminali pluripotent incitate essere umano (iPSCs), che possono essere differenziate nelle celle (acinose e duttali) endocrine (β-celle dell'isolotto) ed exocrine.

I ricercatori hanno generato i iPSCs altamente stabili dai volontari sani alla memoria del iPSC al centro medico del Cedro-Sinai dalle celle mononucleari di sangue periferico (PMBCs) che utilizzano i vettori episomal d'integrazione del plasmide di oriP/EBNA1-based. Questi iPSCs umani sono stati differenziati nelle culture aderenti (2D) ed organoid pancreatiche (3D).

Queste culture contengono le celle che sono rappresentante del pancreas endocrino umano che esprime la ghiandola endocrina NKX6.1 e C-peptide, amilasi e chimotripsina acinosa exocrine (CTRC) e Cytokeratin19 duttali exocrine (CK19) e celle SOX9, i ricercatori scrivono.

Dagli studi d'ordinamento, hanno stabilito che il pancreas, specificamente il compartimento exocrine (celle acinose e duttali), avesse alta espressione di ACE2. Il genere e l'età non presentano differenza nell'espressione dei ricevitori ACE2. I ricercatori hanno dimostrato che le celle pancreatiche iPSC-derivate utilizzate in questo studio esibiscono l'espressione ACE2 e TMPRSS2. Gli entrambi ricevitori sono presenti nel pancreas, particolarmente nella parte exocrine.

Espressione di ACE2 e di TMPRSS2 in celle pancreatiche exocrine. Celle duttali CK19 del iPanEXO del A. (rosso) che esibiscono espressione (verde) ACE2. Amilasi acinosa delle cellule del iPanEXO del B. (rossa), MIST1 espressione (verde) (grigia) della mostra ACE2. Il iPanEXO del C. acinoso e le culture del iPanENDO contengono un certo C-peptide endocrino che esprime le celle, che anche co-macchia con ACE2. Il D. iPSC-ha derivato le celle exocrine pancreatiche come pure la linea cellulare duttale umana acinosa umana H6C7 e del tessuto esprime ACE2 e TMPRSS2. I dati sono indicati come ± medio SEM con significato statistico determinato mediante la t-prova a due code spaiata. *p<0.05, ** P <0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001. La barra del disgaggio rappresenta 100 il μm e μm 20 per i comitati zumati adiacente alle immagini principali.
Espressione di ACE2 e di TMPRSS2 in celle pancreatiche exocrine. Celle duttali CK19 del iPanEXO del A. (rosso) che esibiscono espressione (verde) ACE2. Amilasi acinosa delle cellule del iPanEXO del B. (rossa), MIST1 espressione (verde) (grigia) della mostra ACE2. Il iPanEXO del C. acinoso e le culture del iPanENDO contengono un certo C-peptide endocrino che esprime le celle, che anche co-macchia con ACE2. Il D. iPSC-ha derivato le celle exocrine pancreatiche come pure la linea cellulare duttale umana acinosa umana H6C7 e del tessuto esprime ACE2 e TMPRSS2. I dati sono indicati come ± medio SEM con significato statistico determinato mediante la t-prova a due code spaiata. *p<0.05, ** P <0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001. La barra del disgaggio rappresenta 100 il μm e μm 20 per i comitati zumati adiacente alle immagini principali.

Nel contesto del pancreas endocrino, è affermato che i pazienti con tipo I e tipo il diabete di II hanno un elevato rischio per la mortalità associata COVID-19. I pazienti diabetici COVID-19, con i comorbidities associati quali le malattie cardiovascolari ed il danno renale, soccombono alla severità dell'infezione. È così importante conoscere il meccanismo dell'infezione SARS-CoV-2 sulla ghiandola endocrina umana e sul pancreas exocrine.

I ricercatori indicano che le celle pancreatiche compreso i tipi endocrini ed exocrine delle cellule (acinosi e duttali) sono suscettibili dell'infezione SARS-CoV-2, con conseguente perturbazioni morfologiche come pure espressione alterata degli indicatori chiave.

I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che SARS-CoV-2 può direttamente infettare le celle pancreatiche iPSC-derivate essere umano. Supportano questo con prova della presenza del virus in tessuto pancreatico post mortem dei casi confermati dell'essere umano COVID-19. Corrispondendo all'infezione, lo studio mostra le impronte infiammatorie importanti.

Al il modello basato iPSC descritto qui fornisce una piattaforma novella apprezzata per la comprensione delle risposte cellulari pancreas-specifiche a SARS-CoV-2 come pure per lo sviluppo antivirale della droga contro SARS-CoV-2.

Questo studio presenta un modello novello delle culture pancreatiche iPSC-derivate come nuovo viale per la comprensione dell'infezione SARS-CoV-2. Potenzialmente stabilisce una piattaforma eccellente per endocrino e la selezione antivirale pancreas-specifica exocrine della droga, i ricercatori scrive.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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