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Como SARS-CoV-2 contamina o pâncreas?

A doença nova 2019 do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), contaminou sobre 104 milhão vidas e causado sobre 2,3 milhão mortes global. Embora considerado predominante uma doença respiratória, um quarto dos pacientes COVID-19 igualmente apresenta outros sintomas, relativos frequentemente aos sistemas gastrintestinais ou nervosos.

Muitas outras pilhas no corpo além das pilhas epiteliais alveolares do pulmão expressam a angiotensin-conversão dos receptors da enzima 2 (ACE2) - os meios com que o vírus incorpora pilhas de anfitrião. O coração, o pâncreas, o intervalo do SOLDADO, o rim, o testículo e outros órgãos que expressam os receptors ACE2, e os estudos demonstraram que o vírus contamina o coração, as pilhas endothelial vasculares, o rim, o fígado e o pâncreas.

Em alguns casos, os pacientes COVID-19 apresentam a pancreatitie aguda - uma circunstância onde a pâncreas-inflamação causa a dor abdominal. A pancreatitie aguda é igualmente uma das causas gastrintestinais as mais freqüentes da hospitalização nos E.U. Actualmente, não há nenhum conhecimento em como SARS-CoV-2 contamina o pâncreas e no que os impactos são.

Para compreender como SARS-CoV-2 contamina o pâncreas e investiga seus efeitos, uma equipe dos pesquisadores usou o iPSC humano (células estaminais pluripotent induzidas) - culturas pancreáticos derivadas e analisado mudanças celulares e moleculars da cargo-infecção.

A equipe interdisciplinar do centro médico de Cedro-Sinai, e o University of California, Los Angeles no relatório dos E.U. suas observações no server da pré-impressão, medRxiv*. Demonstram pela primeira vez que SARS-CoV-2 pode directamente contaminar as pilhas pancreáticos iPSC-derivadas ser humano, com evidência de apoio da presença do vírus no tecido pancreático post-mortem de exemplos confirmados do ser humano COVID-19.

Encontraram que a infecção SARS-CoV-2 de contaminar pilhas pancreáticos iPSC-derivadas aumentou um cytokine inflamatório chave, CXCL12. Sabe-se para ser envolvido na deficiência orgânica do pâncreas. Observaram que o SARS-CoV-2 sequestrou a maquinaria ribosomal nas pilhas pancreáticos e igualmente aumentou a expressão de alguns genes ductal pancreáticos da resposta do esforço. Proeminente, os genes CXCL12, NFKB1, e STAT3 mostraram o upregulation significativo em relação ao controle.

Os pesquisadores relatam que a análise transcricional de culturas pancreáticos iPSC-derivadas contaminadas SARS-CoV-2 demonstrou a réplica viral activa e COVID-19 pâncreas-específico associou assinaturas da doença. A SRP-proteína que visa processos upregulated, indicando que a maquinaria da pilha de anfitrião repurposed para a réplica viral.

Para este estudo, as linha celular estabelecidas não representam a patofisiologia humana do pâncreas. Porque as pilhas pancreáticos humanas preliminares são pela maior parte inacessíveis, os pesquisadores desenvolveram métodos novos para gerar ancestral pancreáticos das células estaminais pluripotent induzidas ser humano (iPSCs), que podem ser diferenciadas na glândula endócrina (β-pilhas da ilhota) e em pilhas (acináceas e ductal) exocrine.

Os pesquisadores geraram os iPSCs altamente estáveis dos voluntários saudáveis no núcleo do iPSC no centro médico de Cedro-Sinai das pilhas mononuclear do sangue periférico (PMBCs) que utilizam vectores episomal deintegração do plasmídeo de oriP/EBNA1-based. Estes iPSCs humanos foram diferenciados nas culturas (3D) aderentes (2D) e organoid pancreáticos.

Estas culturas contêm as pilhas que são representante do pâncreas humano da glândula endócrina que expressa a glândula endócrina NKX6.1 e o C-peptide, amílase e a quimotripsina acinácea exocrine (CTRC) e Cytokeratin19 ductal exocrine (CK19) e pilhas SOX9, os pesquisadores escrevem.

Dos estudos RNA-arranjando em seqüência, estabeleceram que o pâncreas, especificamente o compartimento exocrine (pilhas acináceas e ductal), tem a expressão alta de ACE2. O género e a idade não apresentam nenhuma diferença na expressão dos receptors ACE2. Os pesquisadores demonstraram que as pilhas pancreáticos iPSC-derivadas usadas neste estudo exibem a expressão ACE2 e TMPRSS2. Ambos os receptors estam presente no pâncreas, especialmente na parcela exocrine.

Expressão de ACE2 e de TMPRSS2 em pilhas pancreáticos exocrine. Pilhas Ductal CK19 do iPanEXO do A. (vermelho) que exibem a expressão ACE2 (verde). Amílase acinácea das pilhas do iPanEXO do B. (vermelha), expressão (verde) (cinzenta) da exibição MIST1 ACE2. O iPanEXO do C. acináceo e as culturas do iPanENDO contêm algum C-peptide da glândula endócrina que expressa as pilhas, que também co-mancha com ACE2. O D. iPSC-derivou pilhas exocrine pancreáticos assim como a linha celular ductal acinácea humana H6C7 do tecido e a humana expressa ACE2 e TMPRSS2. Os dados são mostrados como o ± médio SEM com o significado estatístico determinado por t-teste dois-atado desirmanado. *p<0.05, ** p <0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001. A barra da escala representa 100 o μm, e o μm 20 para os painéis zumbidos junto às imagens principais.
Expressão de ACE2 e de TMPRSS2 em pilhas pancreáticos exocrine. Pilhas Ductal CK19 do iPanEXO do A. (vermelho) que exibem a expressão ACE2 (verde). Amílase acinácea das pilhas do iPanEXO do B. (vermelha), expressão (verde) (cinzenta) da exibição MIST1 ACE2. O iPanEXO do C. acináceo e as culturas do iPanENDO contêm algum C-peptide da glândula endócrina que expressa as pilhas, que também co-mancha com ACE2. O D. iPSC-derivou pilhas exocrine pancreáticos assim como a linha celular ductal acinácea humana H6C7 do tecido e a humana expressa ACE2 e TMPRSS2. Os dados são mostrados como o ± médio SEM com o significado estatístico determinado por t-teste dois-atado desirmanado. *p<0.05, ** p <0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001. A barra da escala representa 100 o μm, e o μm 20 para os painéis zumbidos junto às imagens principais.

No contexto do pâncreas da glândula endócrina, é bem conhecido que os pacientes com tipo mim e tipo diabetes de II têm um risco mais alto para a mortalidade associada COVID-19. Os pacientes do diabético COVID-19, com comorbidities associados tais como doenças cardiovasculares e o prejuízo renal, sucumbem à severidade da infecção. É assim importante conhecer o mecanismo da infecção SARS-CoV-2 na glândula endócrina humana e no pâncreas exocrine.

Os pesquisadores mostram que as pilhas pancreáticos que incluem a glândula endócrina e os tipos exocrine da pilha (acináceos, e ductal) são suscetíveis à infecção SARS-CoV-2, tendo por resultado perturbação morfológicas assim como a expressão danificada dos marcadores chaves.

Os pesquisadores têm demonstrado pela primeira vez que SARS-CoV-2 pode directamente contaminar pilhas pancreáticos iPSC-derivadas ser humano. Apoiam este com evidência da presença do vírus no tecido pancreático post-mortem de exemplos confirmados do ser humano COVID-19. Correspondendo com a infecção, o estudo mostra assinaturas inflamatórios importantes.

O modelo iPSC-baseado descrito aqui fornece uma plataforma nova valiosa compreendendo as respostas celulares pâncreas-específicas a SARS-CoV-2 assim como para a revelação antivirosa da droga contra SARS-CoV-2.

Este estudo apresenta um modelo novo de culturas pancreáticos iPSC-derivadas como uma avenida nova para compreender a infecção SARS-CoV-2. Estabelece potencial uma plataforma excelente para a glândula endócrina e a selecção antivirosa pâncreas-específica exocrine da droga, os pesquisadores escreve.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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