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Istoni specifici modificati degli obiettivi complessi CRISPR/Cas9

L'individuazione del ago di stampa in un mucchio di fieno è abbastanza duro. Ma prova che trova una molecola specifica sul ago di stampa.

I ricercatori di Rice University hanno raggiunto qualcosa dell'ordinamento con un nuovo genoma che modificano lo strumento che mira ai giocatori di sostegno in un nucleo delle cellule che imballano l'espressione genica dell'aiuto e del DNA. Il loro lavoro apre la porta alle nuove terapie per cancro ed altre malattie.

Il bioengineer Isaac Hilton del riso, il ricercatore postdottorale e l'autore principale Jing Li ed i loro colleghi hanno programmato un complesso modificato CRISPR/Cas9 per mirare agli istoni specifici, proteine epigenetiche onnipresente che tengono il DNA nell'ordine, con accuratezza puntuale.

La ricerca di aperto Access compare nelle comunicazioni della natura.

Gli istoni contribuiscono a regolamentare molti trattamenti cellulari. Ci sono quattro in ciascuno nucleosome (“le perle di base su una stringa„ in DNA) quel controllo di guida la struttura e la funzione dei nostri genoma esponendo i geni per l'attivazione.

Il servire di Nucleosomes da substrati architettonici per misura il nostro DNA dentro delle nostre celle e può anche gestire l'accesso alle parti fondamentali di nostri genoma.„

Isaac Hilton, Bioengineer, Rice University

Come altre proteine, gli istoni possono essere avviati da fosforilazione, l'aggiunta di un gruppo di phosphoryl che può gestire la proteina-proteina o le interazioni proteina-DNA.

“Gli istoni possono video una gamma squisito diversa di modifiche chimiche che serviscono da gavitelli o indicatori regolatori e dicono quali geni da accendere e quando e quanto da agire in tal modo,„ Hilton ha detto. “Una di queste modifiche misteriose è fosforilazione ed abbiamo mirato ad illuminare meglio il meccanismo da cui può girare rapido i geni umani in funzione e a riposo.„

Nessun altro epigenome che modifica la tecnica ha permesso al controllo sito-specifico sopra fosforilazione dell'istone, ha detto. Lo strumento programmabile del riso, chiamato dCas9-dMSK1, fonde una proteina disattivata “dCas9„ e una chinasi umana “iperattiva„ dell'istone, un enzima che catalizza la fosforilazione.

CRISPR/Cas9 impiega tipicamente la guida RNAs e Cas9 “forbici„ per mirare e tagliare alle sequenze in DNA. Il nuovo strumento programma dCas9 disattivato per mirare a senza tagliare le sequenze, invece facendo uso dell'enzima reclutato dMSK1 al phosphorylate l'istone mirato a e per accendere i geni vicini.

I ricercatori hanno usato dCas9-dMSK1 per scoprire i geni novelli e le vie che sono chiave per farmacoresistenza. Li la ha usata per identificare tre geni precedentemente collegati a farmacoresistenza del melanoma. “E poi ha identificato sette nuovi geni collegati alla resistenza del melanoma,„ Hilton ha detto. “È eccitare trovando che stiamo continuando sopra.

“Le proteine dell'istone che avvolgono il DNA possono avere tutte le specie di segni e di combinazioni del prodotto chimico loro,„ ha detto. “Questo provoca che cosa è stato definito un codice dell'istone ed uno dei nostri scopi è di lavorare per decifrarlo.„

Lo strumento di Li egualmente conferma come i segni specifici dell'istone comunicano tra loro. “Ci dice che che le modifiche chimiche sugli istoni parlano l'un l'altro e noi può mostrarlo accadere nei posti specifici nel genoma umano,„ Li ha detto. “E quello è collegato ad un gene che accende, in modo da questo permette che noi li gestiamo sinteticamente.„

Li ha detto che uno scopo a lungo termine è di mirare ad un intervallo di altri segni dell'istone. “È una storia complicata,„ ha detto. “Ci sono molte posizioni e funzionalità differenti degli istoni che vogliamo studiare.„

“Entrare queste tecnologie nei pazienti è un trattamento lungo,„ Hilton ha aggiunto. “Ma gli strumenti come questo sono il primo punto e possono aprire la strada verso la comprensione come i trattamenti cellulari normali purtroppo vanno storto nelle malattie umane.„

Source:
Journal reference:

Li, J., et al. (2021) Programmable human histone phosphorylation and gene activation using a CRISPR/Cas9-based chromatin kinase. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21188-2.