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La survie cellulaire après exposition au rayonnement dépend du comportement spécifique de protéine

L'exposition au rayonnement peut assouvir le ravage aveugle sur des cellules, des tissus, et des organes. Curieusement, cependant, quelques tissus sont plus vulnérables aux dommages causés par les radiations que d'autres.

Les scientifiques ont su que ces différences concernent la protéine p53, une protéine bien étudiée de suppresseur de tumeur qui commence les programmes de l'automatique-destruction des cellules. Cependant, les niveaux de cette protéine de sentinelle sont souvent assimilés en tissus avec des sensibilités énormément différentes à la radiothérapie, posant la question : Comment p53 est-il impliqué ?

Une étude neuve par des chercheurs dans l'institut de Blavatnik à la Faculté de Médecine de Harvard, au Massachusetts General Hospital, et aux instituts de Novartis pour la recherche biomédicale jette maintenant la lumière sur ce mystère.

Enregistrant dans des transmissions de nature le 9 février, ils décrivent comment la survie cellulaire après exposition au rayonnement dépend du comportement de p53 au fil du temps. Les tissus invulnérables, les niveaux p53 montent et restent haut, menant à la mort cellulaire. En tissus qui tendent à survivre des dommages causés par les radiations, les niveaux p53 oscillent en haut et en bas.

« Question de dynamique. Comment les choses changent au fil du temps des sujets, » a dit l'auteur Galit Co-correspondant Lahav, professeur de Novartis de biologie de systèmes à la voie HMP. « Notre capacité de comprendre la biologie est limitée quand nous regardons seulement des instantanés. En voyant comment les choses évoluent temporellement, nous obtenons l'information beaucoup plus riche qui peut être critique pour les maladies de dissection et produire des traitements neufs. »

Notamment, les découvertes proposent des stratégies neuves pour améliorer des thérapies combiné pour le cancer. L'équipe a trouvé que certains types de tumeurs chez les souris étaient plus vulnérables à la radiothérapie après avoir été donnés un médicament qui bloque les niveaux p53 de se baisser et d'osciller. Les tumeurs ont traité de cette façon rétrécie sensiblement plus que quand seule radiothérapie donnée ou seul le médicament.

« Nous pouvions brancher des différences dans l'expression de p53 temporelle à la réaction de radiothérapie, et ces analyses nous ont permises « de cajoler » des tumeurs radioresistant dans les plus radiosensibles, » a dit Ralph Co-correspondant Weissleder auteur, professeur de famille de servitude de la radiologie et professeur de voie HMP de biologie de systèmes au général de masse. « C'est une apparence incroyablement passionnante d'étude que la science fondamentale faite de mode quantitative rigoureuse peut aboutir aux découvertes cliniques importantes neuves. »

Quand des cellules sont exposées au rayonnement ionisant, les particules atomiques de grande énergie assaillent au petit bonheur les machines moléculaires fragiles à l'intérieur. Si ces dégâts ne peuvent pas être réparés, en particulier à ADN, cellules s'autodétruiront pour protéger le tissu environnant et l'organisme dans son ensemble.

Cet acte de seppuku cellulaire est réglé par p53, qui agit en tant que sentinelle pour les dégâts génomiques. La protéine est également un suppresseur de tumeur célèbre--autour de la moitié des cancers humains ayez les mutations p53 qui la rendent défectueuse ou suboptimale. Précédemment, Lahav et collègues ont indiqué le comportement dynamique de p53 au fil du temps et comment il affecte l'efficacité de médicament contre le cancer, le destin de cellules, et plus.

Plus intense ensemble

Dans l'étude actuelle, Lahav, Weissleder, et leurs tissus examinés par équipe chez les souris qui ont des sensibilités très différentes au rayonnement ionisant pourtant sont connues pour exprimer les niveaux comparables de p53--la rate et le thymus, qui sont hautement vulnérables, et les grands et les intestins grêles, qui sont plus radioresistant.

Dans des conditions normales, les cellules expriment peu à aucun p53. Après exposition au rayonnement, chacun des quatre tissus exprimés a élevé p53 avec d'autres bornes d'ADN et de dégâts cellulaires comme prévues. Mais les analyses quantitatives de représentation ont indiqué que p53 dans les intestins a fait une pointe et a puis baissé quelques heures après irradiation. En revanche, p53 dans la rate et thymus sont restés élevés au cours de la même période de temps.

Pour sonder les effets du comportement p53, l'équipe avait l'habitude un médicament anticancéreux expérimental pour empêcher MDM2, une protéine qui dégrade p53. Ils ont constaté qu'en bloquant l'activité MDM2 après exposition au rayonnement, p53 pourrait être forcé pour rester élevé en cellules où il se baisserait autrement. Dans l'intestin, qui est normalement plus résistant à la radiothérapie, à l'ajout de la viabilité réduite de cellules de médicament et à la survie.

Quelques cancers peuvent devenir résistants à la radiothérapie. Ainsi, l'équipe explorée si manipuler la dynamique p53 pourrait augmenter la vulnérabilité de tumeur, se concentrant sur les lignées cellulaires humaines de cancer du côlon avec p53 unmutated et fonctionnel.

Chez les souris avec des tumeurs humaines transplantées de cancer du côlon, l'équipe a observé le rétrécissement significatif de tumeur après une dose unique de l'inhibiteur MDM2 donnée peu de temps après l'irradiation. Ensuite environ 6 semaines, tumeurs traitées avec la radiothérapie et le médicament étaient ensemble des cinq-temps plus petits que ceux traitées avec du médicament seul et la moitié de la taille de ceux ont traité avec seulement la radiothérapie.

En irradiant d'abord, nous forçons les cellules cancéreuses à activer p53, et en ajoutant l'inhibiteur MDM2 sur cela, nous pouvons maintenir plus long p53 actif. Cette combinaison seul a un effet beaucoup plus intense que l'un ou l'autre. »

Galit Lahav, auteur Co-Correspondant, professeur de Novartis de biologie de systèmes, Faculté de Médecine de Harvard

Les découvertes supportent l'importance de comprendre la dynamique de p53 et comment la manipuler pour traiter le cancer.

Des thérapies combiné utilisant les inhibiteurs MDM2 actuel sont évaluées dans les tests cliniques, la note d'auteurs, mais ces efforts ne sont pas conçus pour examiner les mécanismes et le calage fondamentaux des demandes de règlement. D'autres études sont nécessaires pour comprendre mieux la dynamique p53 dans le cancer, qui peut aviser comment améliorer le cartel et les traitements de temps pour soigner des patients avec le cancer.

De plus, bien que les différences recensées par chercheurs en dynamique p53 dans différents tissus après exposition au rayonnement, les voies biologiques qui mènent à ces différences demeure une question pour la future étude.

« Pour un laboratoire l'étude de p53, cancer est toujours une motivation importante. Notre objectif est d'acquérir la connaissance pour aider à développer meilleur et des traitements plus efficaces, » Lahav a dit. La « compréhension comment p53 se comporte au fil du temps dans différentes conditions est une pièce du puzzle critique. »

Source:
Journal reference:

Stewart-Ornstein, J., et al. (2021) p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21145-z