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La sopravvivenza cellulare dopo esposizione a radiazioni dipende dal comportamento specifico della proteina

L'esposizione a radiazione può provocare la distruzione indiscriminante sulle celle, sui tessuti e sugli organi. Stranamente, tuttavia, alcuni tessuti sono più vulnerabili a danno da radiazione che altri.

Gli scienziati hanno saputo che queste differenze comprendono la proteina p53, una proteina ben esaminata del tumore-soppressore che inizia i programmi del automatico-destruct delle cellule. Tuttavia, i livelli di questa proteina della sentinella sono spesso simili in tessuti con le radiosensibilità notevolmente differenti, ponenti la domanda: Come p53 è compreso?

Un nuovo studio dai ricercatori nell'istituto di Blavatnik alla facoltà di medicina di Harvard, al policlinico di Massachusetts ed agli istituti di Novartis per la ricerca biomedica ora fa luce su questo mistero.

Riferendo nelle comunicazioni della natura il 9 febbraio, descrivono come la sopravvivenza cellulare dopo esposizione a radiazioni dipende col passare del tempo dal comportamento di p53. I tessuti invulnerabili, i livelli p53 vanno su e rimangono alti, piombo alla morte delle cellule. In tessuti che tendono a sopravvivere al danno da radiazione, i livelli p53 oscillano su e giù.

“Materia di dinamica. Come le cose cambiano col passare del tempo gli argomenti,„ ha detto l'autore Galit co-corrispondente Lahav, il professore di Novartis di biologia di sistemi al HMS. “La nostra capacità di capire la biologia è limitata quando esaminiamo soltanto le istantanee. Vedendo come le cose si evolvono temporaneamente, otteniamo le informazioni molto più ricche che possono essere critiche per le malattie di dissezione e la creazione delle terapie nuove.„

Considerevolmente, i risultati suggeriscono le nuove strategie per migliorare le terapie di combinazione per cancro. Il gruppo ha trovato che determinati tipi di tumori in mouse erano più vulnerabili a radiazione dopo essere stato dato una droga che blocca i livelli p53 dalla diminuzione e dall'oscillazione. I tumori hanno trattato questo modo restretto sensibilmente più di quando radiazione data da solo o la droga da solo.

“Potevamo connettere le differenze nell'espressione temporale p53 con la risposta di radiazione e queste comprensioni hanno permesso che noi “persuadessimo„ i tumori radioresistant in quei più radiosensibili,„ ha detto Ralph co-corrispondente Weissleder autore, il professore della famiglia di servo della radiologia e professore di HMS di biologia di sistemi a generale di massa. “Questa è una rappresentazione incredibilmente emozionante di studio che la scienza di base fatta di modo quantitativo rigoroso può piombo alle nuove scoperte cliniche importanti.„

Quando le celle sono esposte a radiazione ionizzante, le particelle atomiche ad alta energia aleatorio assalgono il macchinario molecolare delicato dentro. Se questo danno non può essere riparato, specialmente a DNA, celle si autodistruggerà per proteggere il tessuto e l'organismo circostanti complessivamente.

Questo atto del seppuku cellulare è regolamentato da p53, che funge da sentinella per danno genomica. La proteina è egualmente un soppressore famoso del tumore--intorno alla metà dei cancri umani abbia mutazioni p53 che la rendono difettosa o suboptimale. Precedentemente, Lahav ed i colleghi hanno rivelato col passare del tempo il comportamento dinamico di p53 e come pregiudica l'efficacia della droga di cancro, il destino delle cellule e più.

Più forte insieme

Nello studio corrente, Lahav, Weissleder ed i loro tessuti guardati gruppo in mouse che hanno sensibilità molto differenti a radiazione ionizzante eppure sono conosciuti per esprimere i livelli comparabili di p53--la milza ed il timo, che sono altamente vulnerabili ed il grandi e gli intestini tenui, che sono più radioresistant.

In condizioni normali, le celle esprimono piccolo a nessun p53. Dopo esposizione a radiazioni, tutti e quattro i tessuti espressi hanno elevato p53 con altri indicatori di DNA e di danno cellulare come previsto. Ma le analisi quantitative della rappresentazione hanno rivelato che p53 negli intestini ha alzato e poi hanno diminuito alcune ore verticalmente dopo irradiamento. Al contrario, p53 nella milza ed il timo sono rimanere alti durante lo stesso periodo di tempo.

Per sondare gli effetti di comportamento p53, il gruppo ha usato una droga anticancro sperimentale per inibire MDM2, una proteina che degrada p53. Hanno trovato che bloccando l'attività MDM2 dopo esposizione a radiazioni, p53 potrebbe essere costretto per rimanere elevato in celle in cui sarebbe diminuito altrimenti. Nell'intestino, che è normalmente più resistente a radiazione, l'aggiunta della droga ha diminuito l'attuabilità e la sopravvivenza delle cellule.

Alcuni cancri possono diventare resistenti alla radioterapia. Così, il gruppo esplorato se manipolare la dinamica p53 potrebbe aumentare la vulnerabilità del tumore, mettendo a fuoco sulle linee cellulari umane del tumore del colon con p53 unmutated e funzionale.

In mouse con i tumori umani trapiantati del tumore del colon, il gruppo ha osservato il restringimento significativo del tumore dopo un d'una sola dose dell'inibitore MDM2 dato poco tempo dopo irradiamento. Dopo intorno 6 settimane, i tumori trattati con radiazione e la droga erano insieme cinque-tempi più piccoli di quelle trattate con la droga sola e la metà della dimensione di quelle hanno trattato con soltanto radiazione.

Irradiandoci in primo luogo, forziamo le cellule tumorali attivare p53 ed aggiungendo l'inibitore MDM2 sopra quello, possiamo tenere l'attivo p53 più lungo. Questa combinazione ha un effetto molto più forte che l'uno o l'altro da solo.„

Galit Lahav, autore Co-Corrispondente, il professor di biologia di sistemi, facoltà di medicina di Novartis di Harvard

I risultati supportano l'importanza di comprensione della dinamica di p53 e come manipolarla per trattare il cancro.

Le terapie di combinazione facendo uso degli inibitori MDM2 corrente stanno valutande nei test clinici, la nota degli autori, ma questi sforzi non sono progettati per esaminare i meccanismi e cronometrare di fondo dei trattamenti. Ulteriori studi sono necessari capire meglio la dinamica p53 nel cancro, che può informare come migliorare l'associazione e le terapie di tempo curare i pazienti con cancro.

Inoltre, sebbene le differenze identificate ricercatori nella dinamica p53 in tessuti differenti dopo esposizione a radiazioni, le vie biologiche che piombo a queste differenze rimanga una domanda per lo studio futuro.

“Per un laboratorio studiare p53, cancro è sempre una motivazione importante. Il nostro scopo è di acquisire la conoscenza per contribuire a sviluppare migliore e terapie più efficienti,„ Lahav ha detto. “Capire come p53 si comporta col passare del tempo nelle circostanze differenti è un pezzo critico del puzzle.„

Source:
Journal reference:

Stewart-Ornstein, J., et al. (2021) p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21145-z