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A sobrevivência celular após a exposição de radiação depende do comportamento específico da proteína

A exposição à radiação pode wreak dano indiscriminado em pilhas, em tecidos, e em órgãos. Curiosa, contudo, alguns tecidos são mais vulneráveis a dano de radiação do que outro.

Os cientistas souberam que estas diferenças envolvem a proteína p53, uma proteína bem examinada do tumor-supressor que iniciasse programas do auto-destruct de uma pilha. Contudo, os níveis desta proteína da sentinela são frequentemente similares nos tecidos com sensibilidades vastamente diferentes à radiação, levantando a pergunta: Como p53 é envolvido?

Um estudo novo por pesquisadores no instituto de Blavatnik na Faculdade de Medicina de Harvard, no Hospital Geral de Massachusetts, e nos institutos de Novartis para a pesquisa biomedicável derrama agora a luz neste mistério.

Relatando em comunicações da natureza o 9 de fevereiro, descrevem como a sobrevivência celular após a exposição de radiação depende do comportamento de p53 ao longo do tempo. Os tecidos invulneravelmente, níveis p53 vão acima e permanecem altos, conduzindo à morte celular. Nos tecidos que tendem a sobreviver a dano de radiação, os níveis p53 oscilam para cima e para baixo.

Da “matéria dinâmica. Como as coisas mudam ao longo do tempo matérias,” disse autor Galit co-correspondente Lahav, professor de Novartis da biologia de sistemas no HMS. “Nossa capacidade para compreender a biologia é limitada quando nós olhamos somente instantâneos. Vendo como as coisas evoluem temporal, nós ganhamos uma informação muito mais rica que possa ser crítica para doenças de dissecação e criação de terapias novas.”

Notàvel, os resultados sugerem estratégias novas para melhorar terapias da combinação para o cancro. A equipe encontrou que determinados tipos de tumores nos ratos eram mais vulneráveis à radiação após ter sido dada uma droga que obstruísse os níveis p53 da diminuição e da oscilação. Os tumores trataram esta maneira encolhida significativamente mais do que quando radiação dada apenas ou a droga apenas.

“Nós podíamos conectar diferenças na expressão p53 temporal com a resposta da radiação, e estas introspecções permitiram que nós “persuadissem” tumores radioresistant nos mais sensíveis ao rádio,” disse Ralph co-correspondente Weissleder autor, professor da família do encalço da radiologia e professor do HMS da biologia de sistemas no general em massa. “Esta é uma exibição incredibly emocionante do estudo que a ciência básica feita na forma quantitativa rigorosa possa conduzir às descobertas clínicas importantes novas.”

Quando as pilhas são expor à radiação ionizante, as partículas atômicas alta-tensão assaltam haphazardly a maquinaria molecular delicada para dentro. Se este dano não pode ser reparado, particularmente ao ADN, pilhas se destruirá para proteger o tecido e o organismo circunvizinhos no conjunto.

Este acto do seppuku celular é regulado por p53, que actua como uma sentinela para dano genomic. A proteína é igualmente um supressor famoso do tumor--em torno da metade de cancros humanos tenha as mutações p53 que a tornam defeituosa ou suboptimal. Previamente, Lahav e os colegas revelaram o comportamento dinâmico de p53 ao longo do tempo e como afecta a eficácia da droga de cancro, o destino da pilha, e o mais.

Mais forte junto

No estudo actual, Lahav, Weissleder, e seus tecidos olhados equipe nos ratos que têm sensibilidades muito diferentes à radiação ionizante contudo são conhecidos para expressar níveis comparáveis de p53--o baço e o thymus, que são altamente vulneráveis, e o grandes e os intestinos delgados, que são mais radioresistant.

Em condições normais, as pilhas expressam pouco a nenhum p53. Após a exposição de radiação, todos os quatro tecidos expressaram p53 elevado junto com outros marcadores do ADN e de dano celular como esperado. Mas as análises quantitativas da imagem lactente revelaram que p53 nos intestinos repicou e diminuiu então algumas horas após a irradiação. Pelo contraste, p53 no baço e o thymus permaneceram altos durante o mesmo período de tempo.

Para sondar os efeitos do comportamento p53, a equipe usou uma droga anticancerosa experimental para inibir MDM2, uma proteína que degradasse p53. Encontraram que obstruindo a actividade MDM2 após a exposição de radiação, p53 poderia ser forçado para permanecer elevado nas pilhas onde diminuiria de outra maneira. No intestino, que é normalmente mais resistente à radiação, a adição da droga reduziu a viabilidade e a sobrevivência da pilha.

Alguns cancros podem tornar-se resistentes à radioterapia. Assim, a equipe explorada se manipular a dinâmica p53 poderia aumentar a vulnerabilidade do tumor, centrando-se sobre linha celular humanas do cancro do cólon com o p53 unmutated, funcional.

Nos ratos com os tumores humanos transplantados do cancro do cólon, a equipe observou o encolhimento significativo do tumor após uma única dose do inibidor MDM2 dada imediatamente depois da irradiação. Em seguida ao redor 6 semanas, os tumores tratados com a radiação e a droga eram junto cinco-tempos menores do que aquelas tratadas com a droga sozinha e a metade do tamanho daquelas trataram com somente a radiação.

Irradiando primeiramente, nós forçamos as células cancerosas a activar p53, e adicionando o inibidor MDM2 sobre aquele, nós podemos manter mais longo p53 activo. Esta combinação tem um efeito muito mais forte do que qualquer um apenas.”

Galit Lahav, autor Co-Correspondente, professor da biologia de sistemas, Faculdade de Medicina de Novartis de Harvard

Os resultados apoiam a importância de compreender a dinâmica de p53 e como manipulá-la para tratar o cancro.

As terapias da combinação que usam os inibidores MDM2 estão sendo avaliadas actualmente nos ensaios clínicos, a nota dos autores, mas estes esforços não são projectados para examinar os mecanismos e cronometrar subjacentes dos tratamentos. Uns estudos mais adicionais são necessários compreender melhor a dinâmica p53 no cancro, que pode informar como melhorar a liga e as terapias do tempo para tratar pacientes com o cancro.

Além, embora as diferenças identificadas pesquisadores na dinâmica p53 em tecidos diferentes após a exposição de radiação, os caminhos biológicos que conduzem a estas diferenças permaneçam uma pergunta para o estudo futuro.

“Para um laboratório estudar p53, cancro é sempre uma motivação principal. Nosso objetivo é adquirir o conhecimento para ajudar a desenvolver melhor e terapias mais eficientes,” Lahav disse. “Compreender como p53 se comporta ao longo do tempo em circunstâncias diferentes é uma parte crítica do enigma.”

Source:
Journal reference:

Stewart-Ornstein, J., et al. (2021) p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21145-z