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La supervivencia celular después de la exposición de radiación depende del comportamiento específico de la proteína

La exposición a la radiación puede dar rienda suelta a estrago indistinto en las células, los tejidos, y los órganos. Curiosamente, sin embargo, algunos tejidos son más vulnerables al daño de radiación que otros.

Los científicos han sabido que estas diferencias implican la proteína p53, una proteína bien estudiado del tumor-supresor que inicie los programas del auto-destruct de una célula. Con todo, los niveles de esta proteína del centinela son a menudo similares en tejidos con sensibilidades sumamente diversas a la radiación, planteando la pregunta: ¿Cómo p53 está implicado?

Un nuevo estudio de los investigadores en el instituto de Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard, el Hospital General de Massachusetts, y los institutos de Novartis para la investigación biomédica ahora vierte la luz en este misterio.

Denunciando en comunicaciones de la naturaleza el 9 de febrero, describen cómo la supervivencia celular después de la exposición de radiación depende del comportamiento de p53 en un cierto plazo. Los tejidos invulnerables, niveles p53 suben y siguen siendo altos, llevando a la muerte celular. En los tejidos que tienden a sobrevivir daño de radiación, los niveles p53 oscilan hacia arriba y hacia abajo.

“Materia de la dinámica. Cómo las cosas cambian en un cierto plazo materias,” dijo autor a Galit co-correspondiente Lahav, el profesor de Novartis de la biología de sistemas en el HMS. “Nuestra capacidad de entender biología es limitada cuando observamos solamente fotos. Viendo cómo las cosas se desarrollan temporal, ganamos una información mucho más rica que pueda ser crítica para las enfermedades de disección y crear nuevas terapias.”

Notablemente, las conclusión sugieren nuevas estrategias para perfeccionar las terapias de la combinación para el cáncer. Las personas encontraron que ciertos tipos de tumores en ratones eran más vulnerables a la radiación después de ser dado una droga que ciega los niveles p53 de la disminución y de oscilar. Los tumores trataron esta manera encogida considerablemente más que cuando radiación dada solamente o la droga solamente.

“Podíamos conectar diferencias en la expresión temporal p53 con la reacción de la radiación, y estos discernimientos permitieron que “engatusáramos” tumores radiorresistentes en los más radiosensibles,” dijo a Rafael co-correspondiente Weissleder autor, el profesor de la familia de la dependencia de la radiología y profesor del HMS de la biología de sistemas en el general en masa. “Ésta es una demostración increíblemente emocionante del estudio que la ciencia básica hecha en la moda cuantitativa rigurosa puede llevar a los nuevos descubrimientos clínicos importantes.”

Cuando las células se exponen a la radiación ionizante, las partículas atómicas de alta energía casual asaltan la maquinaria molecular delicada dentro. Si este daño no se puede reparar, determinado a la DNA, células se autodestruye para proteger el tejido y el organismo circundantes en conjunto.

Este acto del seppuku celular es regulado por p53, que actúa como centinela para el daño genomic. La proteína es también un supresor famoso del tumor--alrededor de la mitad de cánceres humanos tenga mutaciones p53 que la hagan defectuosa o subóptima. Previamente, Lahav y los colegas revelaron el comportamiento dinámico de p53 en un cierto plazo y cómo afecta a eficacia del medicamento para el cáncer, a destino de la célula, y más.

Más fuerte junto

En el estudio actual, Lahav, Weissleder, y sus en tejidos observados las personas en los ratones que tienen sensibilidades muy diversas a la radiación ionizante con todo se conocen para expresar niveles comparables de p53--el bazo y el timo, que son altamente vulnerables, y el grandes y los intestinos delgados, que son más radiorresistentes.

En condiciones normales, las células expresan poco a ningún p53. Después de la exposición de radiación, los cuatro tejidos expresados elevaron p53 junto con otros marcadores de la DNA y del daño celular como se esperaba. Pero los análisis cuantitativos de la proyección de imagen revelaron que p53 en los intestinos enarboló y después disminuyó algunas horas después de la irradiación. Por el contrario, p53 en el bazo y el timo seguían siendo altos durante el mismo plazo.

Para sondar los efectos del comportamiento p53, las personas utilizaron una droga anticáncer experimental para inhibir MDM2, una proteína que degrada p53. Encontraron que cegando la actividad MDM2 después de la exposición de radiación, p53 se podría forzar para seguir elevado en las células donde disminuiría de otra manera. En el intestino, que es normalmente más resistente a la radiación, la adición de la droga redujo viabilidad y supervivencia de la célula.

Algunos cánceres pueden llegar a ser resistentes a la radioterapia. Así pues, las personas exploradas si la manipulación de la dinámica p53 podría aumentar vulnerabilidad del tumor, centrándose en variedades de células humanas del cáncer de colon con p53 unmutated, funcional.

En ratones con los tumores humanos trasplantados del cáncer de colon, las personas observaron la contracción importante del tumor después de un de dósis simple del inhibidor MDM2 dado poco después de la irradiación. Después alrededor 6 semanas, los tumores tratados con la radiación y la droga juntos eran cinco-tiempos más pequeños que ésas tratadas con la droga sola y la mitad de la talla de ésos trataron con solamente la radiación.

Irradiando primero, forzamos a las células cancerosas a activar p53, y agregando el inhibidor MDM2 encima de eso, podemos guardar más largo activo p53. Esta combinación tiene un efecto mucho más fuerte que cualquiera solamente.”

Galit Lahav, autor Co-Correspondiente, profesor de la biología de sistemas, Facultad de Medicina de Novartis de Harvard

Las conclusión soportan la importancia de entender la dinámica de p53 y cómo manipularla para tratar el cáncer.

Las terapias de la combinación usando los inhibidores MDM2 se están evaluando actualmente en las juicios clínicas, la nota de los autores, pero estos esfuerzos no se diseñan de examinar los mecanismos y el cronometraje subyacentes de los tratamientos. Otros estudios son necesarios entender mejor la dinámica p53 en el cáncer, que puede informar a cómo mejorar la cosechadora y terapias del tiempo para tratar a pacientes con el cáncer.

Además, aunque las diferencias determinadas los investigadores en las dinámicas p53 en diversos tejidos después de la exposición de radiación, los caminos biológicos que llevan a estas diferencias sigan siendo una pregunta para el estudio futuro.

“Para un laboratorio estudiar p53, cáncer es siempre un estímulo importante. Nuestra meta es detectar conocimiento para ayudar a desarrollar mejor y terapias más eficientes,” Lahav dijo. La “comprensión de cómo p53 se comporta en un cierto plazo en diversas condiciones es una pieza del rompecabezas crítica.”

Source:
Journal reference:

Stewart-Ornstein, J., et al. (2021) p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21145-z