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L'étude montre l'énergie libre topologique locale en tant que cause déterminante de stabilité de la pointe SARS-CoV-2

Une étude récente entreprise par des scientifiques des USA a expliqué que la distribution de l'énergie libre topologique locale le long des domaines de protéine de pointe des coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère est associée à leur activité dans le réarrangement de protéine.

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Étude : L'énergie libre topologique locale de la protéine de la pointe SARS-CoV-2. Crédit d'image : Design_Cells/Shutterstock

L'étude indique également que la conformation de protéine de pointe avec de l'énergie libre topologique locale de haut sont associées aux mutations qui affectent de manière significative le réarrangement de protéine. L'étude est actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Mouvement propre

La cause de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) par SARS-CoV-2 a déjà prétendu plus de 2,3 millions de durées mondial depuis son émergence en décembre 2019. Pour régler effectivement la boîte de vitesses SARS-CoV-2, il est important de comprendre la dynamique du cycle de viral infection. Basés sur la littérature scientifique, l'interaction entre la protéine et l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de la pointe SARS-CoV-2 d'hôte et la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de cellule hôte sont les événements clé pour déterminer une infection. L'activation de la protéine de pointe est commencée par clivage protéolytique à la sous-unité S1, suivie d'un deuxième clivage à la sous-unité S2, menant à la fusion de cellule-cellule et à l'entrée virale. Pour le processus complet de l'entrée virale, les réarrangements multiples dans la structure des protéines de pointe est un prérequis.

Dans l'étude actuelle, les scientifiques visent à vérifier comment les réarrangements locaux en protéine de pointe peuvent induire les modifications conformationnelles globales. Pour caractériser des conformations variées de protéine de pointe à la longueur-écaille de 4 résidus consécutifs le long du réseau général de protéine, elles ont utilisé des outils (le tordre et la torsion) de la théorie de noeud, qui est une étude mathématique des agencements en trois dimensions des courbures fermées (noeuds). À l'aide du tordre et de la torsion, elles ont introduit une énergie libre topologique locale neuve le long du réseau général de protéine virale pour vérifier la participation de différentes conformations topologiques locales d'énergie libre dans le repliement des protéines.     

Haut : De gauche à droite, instantanés de protéine de la pré-fusion SARS-CoV-2 à quatre étapes : uncleaved fermé (6ZGE), fendu ouvert fermé (6ZGI) et fendu (6ZGG) et cliché intermédiaire (6ZGH). Le RBD est entouré en rouge. En bas à gauche : Les gens du pays normaux de total ?Wr pour la protéine SARS-CoV-2 aux 4 étapes de pré-fusion. En bas à droite : Les gens du pays normaux de total ?Wr-valeurs pour des domaines de la protéine SARS-CoV-2 aux 4 étapes de pré-fusion. Des images de structure cristalline ont été tirées de la banque de données de protéine.
Haut : De gauche à droite, instantanés de protéine de la pré-fusion SARS-CoV-2 à quatre étapes : uncleaved fermé (6ZGE), fendu ouvert fermé (6ZGI) et fendu (6ZGG) et cliché intermédiaire (6ZGH). Le RBD est entouré en rouge. En bas à gauche : Tout le _ local normal Wr pour la protéine SARS-CoV-2 aux 4 étapes de pré-fusion. En bas à droite : Toutes les Wr-valeurs locales normales de _ pour des domaines de la protéine SARS-CoV-2 aux 4 étapes de pré-fusion. Des images de structure cristalline ont été tirées de la banque de données de protéine.

Observations importantes

Selon les découvertes, toute l'énergie libre topologique locale réduite de la pré-fusion à la goujon-fusion pour toutes les protéines virales représentatives vérifiées. Ceci indique que pendant la fusion, des protéines virales sont orientées sur une condition d'énergie libre topologique locale de total minimal. On a également observé la même caractéristique pour la protéine de la pointe SARS-CoV-2. D'ailleurs, on a observé une réduction continue de toute l'énergie libre topologique locale de protéine de pointe de condition ouverte et intermédiaire fermée et fendue d'étapes (fermé uncleaved, fendu) conformationnelle différente ces mènent éventuel au réarrangement de protéine. Ceci indique le passage à une condition plus énergétiquement stable. Ceci a été encore supporté par l'observation que SARS-CoV-2 hébergeant G614 a eu l'énergie libre topologique locale de total sensiblement plus élevé que SARS-CoV-2 hébergeant D614. Il y a de preuve proposant que la variante virale de G614-containing soit beaucoup plus instable que ceux qui contiennent D614.  

D'ailleurs, on a observé un changement de la distribution de l'énergie libre topologique locale dans différents domaines de protéine de pointe pour fermé et ouvert et la pré-fusion et les conditions de goujon-fusion. Ces observations proposent que l'énergie libre topologique locale de total élevé dans des domaines de pointe puisse spécifier leur activité dans l'agencement de protéine.      

Les résultats obtenus à partir des calculs de théorie fonctionnelle de densité ont prouvé que des conformations locales de protéine de pointe avec de l'énergie libre topologique moyenne ou bas locale réduite aux conformations avec encore de l'énergie libre topologique locale inférieure. En revanche, conformations locales avec de l'énergie libre topologique locale de haut réduite aux conformations avec de l'énergie libre topologique inférieure et plus haut locale. Cet autre indique que les conformations de protéine avec de l'énergie libre topologique locale de haut sont plus instables.

En comparant les mutations connues pour augmenter ou le réarrangement et la stabilité plus de derrière de protéine de pointe, on l'a observé que la plupart des mutations jusqu'ici connues pour augmenter le transmissibility et la virulence de SARS-CoV-2 s'étaient produites aux résidus actuels dans les conformations avec de l'énergie libre topologique locale de haut.

Prise ensemble, l'étude indique que les conformations de protéine de la pointe SARS-CoV-2 avec de l'énergie libre topologique locale de haut sont plus instables que ceux avec de l'énergie libre topologique locale inférieure. D'ailleurs, l'étude indique que des conformations de pointe avec de l'énergie libre topologique locale de haut sont associées aux mutations qui sont connues pour affecter le réarrangement de protéine.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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