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Lo studio mostra l'energia libera topologica locale come determinante della stabilità della punta SARS-CoV-2

Gli studi recenti intrapresi dagli scienziati degli Stati Uniti hanno dimostrato che la distribuzione di energia libera topologica locale lungo i domini della proteina della punta del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è associata con la loro attività nella riorganizzazione della proteina.

Studio: L
Studio: L'energia libera topologica locale della proteina della punta SARS-CoV-2. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock

Lo studio egualmente rivela che la conformazione della proteina della punta con alta energia libera topologica locale è associata con le mutazioni che pregiudicano significativamente la riorganizzazione della proteina. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Sfondo

La causa di malattia 2019 di Coronavirus (COVID-19) da SARS-CoV-2 già ha reclamato più di 2,3 milione vite globalmente dalla sua emergenza nel dicembre 2019. Per efficacemente gestire la trasmissione SARS-CoV-2, è importante capire la dinamica del ciclo di infezione virale. Sono basati su letteratura scientifica, sull'interazione fra la proteina della punta SARS-CoV-2 e l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) ospite e sulla fusione della busta virale con la membrana cellulare ospite gli eventi chiave per stabilire un'infezione. L'attivazione della proteina della punta è iniziata tramite fenditura proteolitica all'sottounità S1, seguito da una seconda fenditura all'sottounità S2, piombo alla fusione della cella-cella ed all'entrata virale. Per il processo completo dell'entrata virale, le riorganizzazioni multiple nella struttura della proteina della punta è un presupposto.

Nello studio corrente, gli scienziati mirano a studiare come le riorganizzazioni locali in proteina della punta possono indurre i cambiamenti conformazionali globali. Per caratterizzare le varie conformazioni della proteina della punta al lunghezza-disgaggio di 4 residui consecutivi lungo la spina dorsale della proteina, hanno utilizzato gli strumenti (il contorcere e la torsione) dalla teoria di nodo, che è uno studio matematico sulle disposizioni tridimensionali delle curve chiuse (nodi). Usando il contorcere e la torsione, hanno introdotto una nuova energia libera topologica locale lungo la spina dorsale virale della proteina per studiare la partecipazione delle conformazioni topologiche locali differenti di energia libera nella folding proteico.     

Cima: Da sinistra a destra, istantanee della proteina di pre-fusione SARS-CoV-2 in quattro fasi: aperto chiuso (6ZGI) e fenduto chiuso (6ZGE) e fenduto uncleaved (6ZGG) e composto intermedio (6ZGH). Il RBD si circonda nel rosso. Sinistro inferiore: Il locale totale normalizzato?Wr per proteina SARS-CoV-2 nelle 4 fasi di pre-fusione. Destra inferiore: Il locale totale normalizzato?Wr-valori per i domini della proteina SARS-CoV-2 nelle 4 fasi di pre-fusione. Le immagini del sistema cristallino sono state tirate dalla banca dati della proteina.
Cima: Da sinistra a destra, istantanee della proteina di pre-fusione SARS-CoV-2 in quattro fasi: aperto chiuso (6ZGI) e fenduto chiuso (6ZGE) e fenduto uncleaved (6ZGG) e composto intermedio (6ZGH). Il RBD si circonda nel rosso. Sinistro inferiore: Il _ locale totale normalizzato Wr per proteina SARS-CoV-2 nelle 4 fasi di pre-fusione. Destra inferiore: I Wr-valori locali totali normalizzati del _ per i domini della proteina SARS-CoV-2 nelle 4 fasi di pre-fusione. Le immagini del sistema cristallino sono state tirate dalla banca dati della proteina.

Osservazioni importanti

Secondo i risultati, l'energia libera topologica locale totale ha diminuito da pre-fusione apost-fusione per tutte le proteine virali rappresentative provate. Ciò indica che durante la fusione, le proteine virali sono orientate verso uno stato di energia libera topologico locale totale minimo. La stessa funzionalità egualmente è stata osservata per la proteina della punta SARS-CoV-2. Inoltre, una riduzione continua dell'energia libera topologica locale totale della proteina della punta è stata osservata dello stato aperto ed intermedio chiuso e fenduto delle fasi (chiuso uncleaved, fenduta) conformazionale differente quelle infine piombo alla riorganizzazione della proteina. Ciò indica la transizione ad uno stato più energetico stabile. Ciò più ulteriormente è stata supportata tramite l'osservazione che SARS-CoV-2 che harboring G614 ha avuto energia libera topologica locale totale significativamente più alta che SARS-CoV-2 che harboring D614. C'è prova che suggerisce che la variante virale di G614-containing sia molto più instabile di quelle che contengono D614.  

Inoltre, un'alterazione nella distribuzione dell'energia libera topologica locale nei domini differenti della proteina della punta è stata osservata per chiuso ed aperto e pre-fusione e gli stati di post-fusione. Queste osservazioni suggeriscono che l'alta energia libera topologica locale totale nei domini della punta possa specificare la loro attività nella disposizione della proteina.      

I risultati ottenuti dai calcoli di teoria funzionale di densità hanno indicato che le conformazioni locali della proteina della punta con energia libera topologica locale media o bassa hanno diminuito alle conformazioni con ancora energia libera topologica locale più bassa. Al contrario, le conformazioni locali con alta energia libera topologica locale hanno diminuito alle conformazioni con sia energia libera topologica locale più bassa che più alta. Questo ulteriore indica che le conformazioni della proteina con alta energia libera topologica locale sono più instabili.

Confrontando le mutazioni conosciute per aumentare o riorganizzazione e la stabilità più posteriori della proteina della punta, è stato osservato che la maggior parte delle mutazioni finora conosciute per aumentare il transmissibility e la virulenza di SARS-CoV-2 si erano presentate ai residui presenti nelle conformazioni con alta energia libera topologica locale.

Catturato insieme, lo studio rivela che le conformazioni della proteina della punta SARS-CoV-2 con alta energia libera topologica locale sono più instabili di quelle con energia libera topologica locale bassa. Inoltre, lo studio indica che le conformazioni della punta con alta energia libera topologica locale sono associate con le mutazioni che sono conosciute per pregiudicare la riorganizzazione della proteina.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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