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O estudo mostra a energia livre topológica local como a causa determinante da estabilidade do ponto SARS-CoV-2

Um estudo recente conduzido por cientistas dos E.U. demonstrou que a distribuição da energia livre topológica local ao longo dos domínios da proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) está associada com sua actividade no rearranjo da proteína.

Estudo: A energia livre topológica local da proteína do ponto SARS-CoV-2. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock
Estudo: A energia livre topológica local da proteína do ponto SARS-CoV-2. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock

O estudo igualmente revela que a conformação da proteína do ponto com energia livre topológica local alta está associada com as mutações que afectam significativamente o rearranjo da proteína. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

Fundo

A causa da doença 2019 de Coronavirus (COVID-19) por SARS-CoV-2 já reivindicou mais de 2,3 milhão vidas global desde sua emergência em dezembro de 2019. Para controlar eficazmente a transmissão SARS-CoV-2, é importante compreender a dinâmica do ciclo da infecção viral. São baseados na literatura científica, na interacção entre a proteína do ponto SARS-CoV-2 e a enzima deconversão 2 do anfitrião (ACE2) e na fusão do envelope viral com a membrana de pilha do anfitrião os eventos chaves para estabelecer uma infecção. A activação da proteína do ponto é iniciada pela segmentação proteolytic na subunidade S1, seguida por uma segunda segmentação na subunidade S2, conduzindo à fusão da pilha-pilha e à entrada viral. Para o todo o processo da entrada viral, os rearranjos múltiplos na estrutura da proteína do ponto são uma condição prévia.

No estudo actual, os cientistas apontam investigar como os rearranjos locais na proteína do ponto podem induzir mudanças conformational globais. Para caracterizar várias conformações da proteína do ponto na comprimento-escala de 4 resíduos consecutivos ao longo da espinha dorsal da proteína, usaram ferramentas (se contorcer de dor e a torsão) da teoria de nó, que é um estudo matemático do regime tridimensional de curvas fechados (nós). Usando contorcer-se de dor e a torsão, introduziram uma energia livre topológica local nova ao longo da espinha dorsal viral da proteína para investigar a participação de conformações topológicas locais diferentes da energia livre na dobradura de proteína.     

Parte superior: Da esquerda para a direita, instantâneos da proteína da pre-fusão SARS-CoV-2 em quatro fases: aberto fechado (6ZGI), fendido fechado (6ZGE), fendido uncleaved (6ZGG) e intermediário (6ZGH). O RBD é circundado no vermelho. Inferior esquerdo: O local normalizado do total?Wr para a proteína SARS-CoV-2 nas 4 fases da pre-fusão. Direito inferior: O local normalizado do total?Wr-valores para domínios da proteína SARS-CoV-2 nas 4 fases da pre-fusão. As imagens da estrutura de cristal foram puxadas do banco de dados de proteína.
Parte superior: Da esquerda para a direita, instantâneos da proteína da pre-fusão SARS-CoV-2 em quatro fases: aberto fechado (6ZGI), fendido fechado (6ZGE), fendido uncleaved (6ZGG) e intermediário (6ZGH). O RBD é circundado no vermelho. Inferior esquerdo: O _ local total normalizado Wr para a proteína SARS-CoV-2 nas 4 fases da pre-fusão. Direito inferior: Os Wr-valores locais totais normalizados do _ para domínios da proteína SARS-CoV-2 nas 4 fases da pre-fusão. As imagens da estrutura de cristal foram puxadas do banco de dados de proteína.

Observações importantes

De acordo com os resultados, a energia livre topológica local total reduziu-se da pre-fusão à cargo-fusão para todas as proteínas virais representativas testadas. Isto indica que durante a fusão, as proteínas virais estão dirigidas para um estado de energia livre topológico local do total mínimo. A mesma característica foi observada igualmente para a proteína do ponto SARS-CoV-2. Além disso, uma redução contínua na energia livre topológica local total da proteína do ponto foi observada no estado aberto e intermediário fechado, fendido conformational diferente das fases (fechado uncleaved, fendida) essas conduz finalmente ao rearranjo da proteína. Isto indica a transição a um estado mais energètica estável. Isto foi apoiado mais pela observação que SARS-CoV-2 que abriga G614 teve a energia livre topológica local de um total significativamente mais alto do que SARS-CoV-2 que abriga D614. Há uma evidência que sugere que a variação viral de G614-containing seja muito mais instável do que aquelas que contêm D614.  

Além disso, uma alteração na distribuição da energia livre topológica local em domínios diferentes da proteína do ponto foi observada para fechado e aberto e a pre-fusão e os estados da cargo-fusão. Estas observações sugerem que a energia livre topológica local do total alto em domínios do ponto possa especificar sua actividade no regime da proteína.      

Os resultados obtidos dos cálculos da teoria funcional de densidade mostraram que as conformações locais da proteína do ponto com médio ou baixo energia livre topológica local se reduziram às conformações com mesmo mais baixa energia livre topológica local. Ao contrário, as conformações locais com energia livre topológica local alta reduziram-se às conformações com mais baixa e energia livre topológica mais altamente local. Este mais adicional indica que as conformações da proteína com energia livre topológica local alta são mais instáveis.

Comparando as mutações conhecidas para aumentar ou rearranjo e estabilidade impedidos da proteína do ponto, observou-se que a maioria das mutações conhecidas até agora para aumentar o transmissibility e a virulência de SARS-CoV-2 tinham ocorrido nos resíduos actuais nas conformações com energia livre topológica local alta.

Tomado junto, o estudo revela que as conformações da proteína do ponto SARS-CoV-2 com energia livre topológica local alta são mais instáveis do que aquelas com baixa energia livre topológica local. Além disso, o estudo indica que as conformações do ponto com energia livre topológica local alta estão associadas com as mutações que são sabidas para afectar o rearranjo da proteína.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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