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El estudio muestra energía libre topológica local como determinante de la estabilidad del pico SARS-CoV-2

Un estudio reciente conducto por los científicos de los E.E.U.U. ha demostrado que la distribución de la energía libre topológica local a lo largo de los dominios de la proteína del pico del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática está asociada a su actividad en el cambio de la proteína.

Estudio: La energía libre topológica local de la proteína del pico SARS-CoV-2. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock
Estudio: La energía libre topológica local de la proteína del pico SARS-CoV-2. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock

El estudio también revela que la conformación de la proteína del pico con alta energía libre topológica local está asociada a las mutaciones que afectan importante al cambio de la proteína. El estudio está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Fondo

La causa de la enfermedad 2019 de Coronavirus (COVID-19) por SARS-CoV-2 ha demandado ya más de 2,3 millones de vidas global desde su aparición en diciembre de 2019. Para controlar efectivo la transmisión SARS-CoV-2, es importante entender la dinámica del ciclo de la infección viral. Se basan en la literatura científica, la acción recíproca entre la proteína y la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del pico SARS-CoV-2 del ordenador principal y la fusión del envolvente viral con la membrana de la célula huesped las acciones dominantes para establecer una infección. La activación de la proteína del pico es iniciada por hendidura proteolítica en la subunidad S1, seguida por una segunda hendidura en la subunidad S2, llevando a la fusión de la célula-célula y al asiento viral. Para el todo el proceso del asiento viral, los cambios múltiples en la estructura de la proteína del pico son un requisito previo.

En el estudio actual, los científicos apuntan investigar cómo los cambios locales en proteína del pico pueden inducir cambios conformacionales globales. Para caracterizar diversas conformaciones de la proteína del pico en la largo-escala de 4 residuos consecutivos a lo largo de la espina dorsal de la proteína, han utilizado las herramientas (el retorcer y la torsión) de la teoría de nudo, que es un estudio matemático de ordenaciones tridimensionales de las curvas cerradas (nudos). Usando el retorcer y la torsión, han introducido una nueva energía libre topológica local a lo largo de la espina dorsal viral de la proteína para investigar la implicación de diversas conformaciones topológicas locales de la energía libre en el plegamiento de proteína.     

Capota: De izquierda a derecha, fotos de la proteína de la pre-fusión SARS-CoV-2 en cuatro escenarios: uncleaved cerrado (6ZGE), hendido abierto cerrado (6ZGI), hendida (6ZGG) e intermedio (6ZGH). El RBD se circunda en rojo. Izquierdo inferior: ¿El local normalizado del total?Wr para la proteína SARS-CoV-2 en los 4 escenarios de la pre-fusión. Abajo a la derecha: ¿El local normalizado del total?Wr-valores para los dominios de la proteína SARS-CoV-2 en los 4 escenarios de la pre-fusión. Las imágenes de la estructura cristalina fueron tiradas del banco de datos de proteína.
Capota: De izquierda a derecha, fotos de la proteína de la pre-fusión SARS-CoV-2 en cuatro escenarios: uncleaved cerrado (6ZGE), hendido abierto cerrado (6ZGI), hendida (6ZGG) e intermedio (6ZGH). El RBD se circunda en rojo. Izquierdo inferior: El _ local total normalizado Wr para la proteína SARS-CoV-2 en los 4 escenarios de la pre-fusión. Abajo a la derecha: Los Wr-valores locales totales normalizados del _ para los dominios de la proteína SARS-CoV-2 en los 4 escenarios de la pre-fusión. Las imágenes de la estructura cristalina fueron tiradas del banco de datos de proteína.

Observaciones importantes

Según las conclusión, la energía libre topológica local total redujo de la pre-fusión a la poste-fusión para todas las proteínas virales representativas probadas. Esto indica que durante la fusión, las proteínas virales están dirigidas hacia un estado de energía libre topológico local del total mínimo. La misma característica también fue observada para la proteína del pico SARS-CoV-2. Por otra parte, una reducción contínua en la energía libre topológica local total de la proteína del pico fue observada en diverso estado abierto e intermedio cerrado, hendido conformacional de los escenarios (cerrado uncleaved, haber hendido) esos lleva final al cambio de la proteína. Esto indica la transición a un estado más enérgico estable. Esto fue soportada más a fondo por la observación que SARS-CoV-2 que abrigaba G614 tenía energía libre topológica local de un total importante más alto que SARS-CoV-2 que abrigaba D614. Hay pruebas que sugieren que la variante viral de G614-containing es mucho más inestable que ésas que contienen D614.  

Por otra parte, un cambio en la distribución de la energía libre topológica local en diversos dominios de la proteína del pico fue observado para cerrado y abierto y la pre-fusión y los estados de la poste-fusión. Estas observaciones sugieren que la energía libre topológica local del alto total en dominios del pico pueda especificar su actividad en la ordenación de la proteína.      

Los resultados obtenidos de cálculos de la teoría funcional de densidad mostraron que las conformaciones locales de la proteína del pico con mediano o bajo energía libre topológica local redujeron a las conformaciones con incluso una energía libre topológica local más inferior. En cambio, las conformaciones locales con alta energía libre topológica local redujeron a las conformaciones con una energía libre topológica más inferior y más arriba local. Este más futuro indica que las conformaciones de la proteína con alta energía libre topológica local son más inestables.

Comparando las mutaciones sabidas para aumentar o un cambio y una estabilidad más traseros de la proteína del pico, fue observado que la mayor parte de las mutaciones sabidas hasta ahora para aumentar la transmisibilidad y la virulencia de SARS-CoV-2 habían ocurrido en los residuos presentes en conformaciones con alta energía libre topológica local.

Tomado junto, el estudio revela que las conformaciones de la proteína del pico SARS-CoV-2 con alta energía libre topológica local son más inestables que ésas con energía libre topológica local inferior. Por otra parte, el estudio indica que las conformaciones del pico con alta energía libre topológica local están asociadas a las mutaciones que se saben para afectar al cambio de la proteína.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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