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L'activation de PIQÛRE peut être une approche neuve pour réduire la maladie du greffon contre le hôte

Le chercheur Yongxia Wu, Ph.D. de centre de lutte contre le cancer de MUSC Hollings, a recensé une molécule-cible neuve dans le combat contre la maladie du greffon contre le hôte (GVHD). La greffe de moelle osseuse, une demande de règlement pour certains cancers de sang, est accompagnée de GVHD potentiellement potentiellement mortel dans presque 50% de patients. Un papier en janvier 2021 publié en immunologie cellulaire et moléculaire a indiqué cela activant une molécule la PIQÛRE qu'appelée peut être une approche neuve pour réduire GVHD.

Xue-Zhong Yu, M.D., professeur dans le service de la microbiologie et de l'immunologie, orientations sur comprendre les mécanismes immunisés compliqués qui réglementent le développement de GVHD et l'activité antitumorale.

Récent, la PIQÛRE (stimulateur des gènes d'interféron) a été hautement étudiée dans le cadre du cancer. La caractéristique d'autres groupes a prouvé que l'activation de PIQÛRE en cellules de T aide les cellules immunitaires à combattre le cancer. Les cellules cancéreuses sont essentiellement une « mauvaise » version des propres cellules du fuselage et un objectif approprié pour son système immunitaire. En revanche, dans le cas de GVHD, les cellules de T combattent propres moyens du fuselage les « bonnes » cellules - essentiellement, le fuselage s'attaque. Basé sur les caractéristiques précédentes, il a semblé logique qu'élevé PIQUEZ l'activation, cependant bon quand il s'agit de cancer, serait mauvais dans le cadre de GVHD.

Les découvertes de Yu dans un modèle de souris de GVHD ont confirmé cette hypothèse. Dans le modèle de souris, qui a été obtenu à partir du Chih-Chi Andrew HU, Ph.D., un professeur de collaborateur d'institut de Wistar de pathologie et de médicament de laboratoire, GVHD était induit par la greffe de moelle osseuse, qui modélise attentivement le développement de la maladie chez l'homme.

Pour comprendre comment GVHD se développe après greffe de moelle osseuse, on doit considérer deux systèmes immunitaires : le donneur et le bénéficiaire. Les cellules immunitaires principales sont les cellules de antigène-présentation et les cellules de T. Le système immunitaire sait ce qui à la crise basée sur les « balises spécifiques, » les antigènes appelés, qui sont montrés aux cellules de T par les cellules de antigène-présentation spécialisées. Les cellules dendritiques sont les cellules de antigène-présentation les plus efficaces, et elles jouent un rôle critique dans GVHD.

Le travail d'autres organismes de recherche dans le cancer a expliqué que la signalisation de PIQÛRE peut régler l'antigène présentant le fonctionnement de cellules. La PIQÛRE est une molécule importante dans une voie de ADN-détection cette des résultats dans la production des cytokines inflammatoires. Mais on ne le connaît pas comment la PIQÛRE règle ces cellules dans le cadre de GVHD.

Les chercheurs avaient l'habitude les modèles de souris pour déterminer si GVHD a amélioré ou a empiré quand la PIQÛRE était 1) absent dans les cellules immunitaires de distributeur, 2) absent dans les cellules immunitaires réceptives et 3) overexpressed dans les cellules immunitaires réceptives. La gravité de GVHD n'a pas été changée quand la PIQÛRE était absente des cellules immunitaires de distributeur. Cependant, GVHD était plus sévère et les taux de mortalité étaient plus élevés quand la PIQÛRE était manquante des cellules immunitaires réceptives.

Yu et collaborateurs ont alors regardé différents sous-ensembles de cellules pour essayer et comprendre quelles cellules ont été plus influencées par la perte de PIQÛRE. Étonnant, expression de PIQÛRE dans les cellules de antigène-présentation de la souris réceptive (cellules dendritiques) extension à cellule T de distributeur réduite et capacité migratrice après greffe de moelle osseuse. En d'autres termes, elle l'a effectuée moins vraisemblablement que les cellules de T de la souris réceptive attaqueraient ses « bonnes » cellules et mèneraient à GVHD. Ceci trouvant a été confirmé utilisant un médicament pharmacologique qui a allumé la molécule de PIQÛRE. PIQÛRE de commande dans l'hôte avant gravité réduite de la greffe GVHD.

La conclusion dans un modèle de souris que la PIQÛRE de commande avec du médicament pharmacologique GVHD réduit pourrait être cliniquement appropriée parce qu'elle propose la possibilité qu'un médicament de Piqûre-commande pourrait protéger des bénéficiaires de greffe de moelle osseuse contre GVHD. Une recherche beaucoup plus fondamentale et plus clinique sera exigée pour évaluer cette possibilité, mais les découvertes de Yu proposent qu'une telle recherche soit justifiée.

Pour comprendre pourquoi l'équipe de recherche a observé ce qu'elles ont fait, elles continueront à se démêler les rôles biologiques de la molécule de PIQÛRE. Les questions sans réponse comprennent ce qui effectue la PIQÛRE fonctionner différemment dans différents sous-ensembles de cellule immunitaire.

Les outils tels que les souris de notre collaborateur nous permettent d'étudier le ce plus complètement. L'omission au corps entier d'une protéine ne tient pas compte de l'étude spécifique dans des sous-ensembles de cellules, et nous pensons que la PIQÛRE doit avoir différents rôles dans différentes cellules. »

Xue-Zhong Yu, M.D., professeur, service de la microbiologie et immunologie, centre de lutte contre le cancer de MUSC Hollings

Source:
Journal reference:

Wu, Y., et al. (2021) STING negatively regulates allogeneic T-cell responses by constraining antigen-presenting cell function. Cellular & Molecular Immunology. doi.org/10.1038/s41423-020-00611-6.