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L'attivazione di STING può essere un nuovo approccio per diminuire la malattia del trapianto contro l'ospite

Il ricercatore Yongxia Wu, Ph.D. del centro del Cancro di MUSC Hollings, ha identificato una nuova molecola dell'obiettivo nella lotta contro la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Il trapianto del midollo osseo, un trattamento per determinati cancri di sangue, è accompagnato da GVHD potenzialmente pericoloso in quasi 50% dei pazienti. Un documento del gennaio 2021 pubblicato in immunologia cellulare e molecolare ha rivelato quello che attiva una molecola chiamata STING può essere un nuovo approccio per diminuire GVHD.

Xue-Zhong Yu, M.D., professore nel dipartimento di microbiologia e di immunologia, fuochi sulla comprensione dei meccanismi immuni complessi che regolamentano lo sviluppo di GVHD e l'attività antitumorale.

Recentemente, STING (stimolatore dei geni dell'interferone) altamente è stato studiato nel contesto di cancro. I dati da altri gruppi hanno indicato che l'attivazione di STING nelle guide delle cellule di T le celle immuni combatte il cancro. Le cellule tumorali sono essenzialmente “una cattiva„ versione delle proprie celle dell'organismo e un obiettivo appropriato per il suo sistema immunitario. Al contrario, nel caso di GVHD, le celle di T combattono propri dell'organismo “buone„ celle - in pratica, l'organismo si attacca. Sulla base dei dati precedenti, è sembrato logico che l'alta attivazione di STING, comunque buona quando si tratta di cancro, fosse cattiva nel contesto di GVHD.

I risultati di Yu in un modello del mouse di GVHD hanno confermato questa ipotesi. Nel modello del mouse, che è stato ottenuto dal Chih-"chi" Andrew Hu, il Ph.D., un professore del collaboratore dell'istituto di Wistar di patologia e della medicina del laboratorio, GVHD è stato indotto dal trapianto del midollo osseo, che modella molto attentamente lo sviluppo di malattia in esseri umani.

Per capire come GVHD si sviluppa dopo trapianto del midollo osseo, si deve considerare due sistemi immunitari: il donatore ed il destinatario. Le celle immuni chiave sono le celle dipresentazione e le celle di T. Il sistema immunitario conosce che cosa all'attacco basato “sui tag specifici,„ antigeni chiamati, che sono indicati alle celle di T dalle celle dipresentazione specializzate. Le celle dentritiche sono le celle dipresentazione più efficaci e svolgono un ruolo critico in GVHD.

Il lavoro da altri gruppi di ricerca nel cancro ha dimostrato che la segnalazione di STING può regolamentare l'antigene che presenta la funzione delle cellule. STING è una molecola importante in una via dipercezione quella risultati nella produzione delle citochine infiammatorie. Ma non è conosciuto come STING regolamenta queste celle nel contesto di GVHD.

I ricercatori hanno usato i modelli del mouse per determinare se GVHD ha migliorato o peggiorato quando STING era 1) assente nelle celle immuni erogarici, 2) assente nelle celle immuni riceventi e 3) overexpressed nelle celle immuni riceventi. La severità di GVHD non è stata cambiata quando STING era assente dalle celle immuni erogarici. Tuttavia, GVHD era più severo ed i tassi di mortalità erano più alti quando STING mancava dalle celle immuni riceventi.

Yu ed i collaboratori poi hanno esaminato i sottoinsiemi differenti delle cellule per provare e capire quali celle più sono state urtate dalla perdita di STING. Sorprendente, espressione di STING nelle celle dipresentazione del mouse ricevente (celle dentritiche) espansione a cellula T erogatrice diminuita ed abilità migratore dopo il trapianto del midollo osseo. Cioè lo ha fatto meno probabilmente che le celle di T del mouse ricevente avrebbero attaccato le sue “buone„ celle e piombo a GVHD. Ciò che trova è stata confermata facendo uso di una droga farmacologica che ha acceso la molecola di STING. STING d'attivazione nel host prima di trapianto ha diminuito la severità di GVHD.

L'individuazione in un modello del mouse che STING d'attivazione con un GVHD diminuito droga farmacologica potrebbe essere clinicamente pertinente in quanto suggerisce la possibilità che una droga d'attivazione potrebbe proteggere i destinatari del trapianto del midollo osseo da GVHD. La ricerca molto più fondamentale e più clinica sarà richiesta per valutare quella possibilità, ma i risultati di Yu suggeriscono che tale ricerca sia autorizzata.

Per capire perché il gruppo di ricerca ha osservato che cosa hanno fatto, continueranno a disfare le funzioni biologiche della molecola di STING. Le domande senza risposta includono che cosa incita STING a funzionare diversamente nei sottoinsiemi differenti delle cellule immuni.

Gli strumenti quali i mouse dal nostro collaboratore permettono che noi studiamo più completamente il questo. L'eliminazione dal corpo intero di una proteina non tiene conto lo studio specifico nei sottoinsiemi delle cellule e pensiamo che STING debba avere ruoli differenti in celle differenti.„

Xue-Zhong Yu, M.D., il professor, dipartimento di microbiologia ed immunologia, centro del Cancro di MUSC Hollings

Source:
Journal reference:

Wu, Y., et al. (2021) STING negatively regulates allogeneic T-cell responses by constraining antigen-presenting cell function. Cellular & Molecular Immunology. doi.org/10.1038/s41423-020-00611-6.