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A activação de STING pode ser uma aproximação nova para reduzir a doença do enxerto-contra-anfitrião

O pesquisador Yongxia Wu do centro do cancro de MUSC Hollings, Ph.D., identificou uma molécula nova do alvo na luta contra a doença do enxerto-contra-anfitrião (GVHD). A transplantação da medula, cancros de sangue do tratamento com certeza, é acompanhada de GVHD potencial risco de vida em quase 50% dos pacientes. Um papel de janeiro de 2021 publicado na imunologia celular e molecular revelou aquele que activa uma molécula chamada STING pode ser uma aproximação nova para reduzir GVHD.

Xue-Zhong Yu, M.D., professor no departamento da microbiologia e da imunologia, focos em compreender os mecanismos imunes intrincados que regulam a revelação de GVHD e a actividade antitumorosa.

Recentemente, STING (stimulator de genes da interferona) foi estudado altamente no contexto do cancro. Os dados de outros grupos mostraram que a activação de STING em ajudas das pilhas de T as pilhas imunes luta o cancro. As células cancerosas são essencialmente uma versão “ruim” de próprias pilhas do corpo e um alvo apropriado para seu sistema imunitário. Ao contrário, no caso de GVHD, as pilhas de T lutam o próprios do corpo “boas” pilhas - essencialmente, o corpo ataca-se. Baseado nos dados precedentes, pareceu lógico que a activação alta de STING, embora boa quando se trata do cancro, seria ruim no contexto de GVHD.

Os resultados de Yu em um modelo do rato de GVHD confirmaram esta hipótese. No modelo do rato, que foi obtido do Chih-Qui Andrew Hu do colaborador, Ph.D., um professor do instituto de Wistar da patologia e da medicina do laboratório, GVHD foi induzido pela transplantação da medula, que modela pròxima a revelação da doença nos seres humanos.

Para compreender como GVHD se torna após a transplantação da medula, se deve considerar dois sistemas imunitários: o doador e o receptor. As pilhas imunes chaves são as pilhas deapresentação e as pilhas de T. O sistema imunitário conhece que ao ataque baseado em “etiquetas específicas,” os antígenos chamados, que são mostrados às pilhas de T pelas pilhas deapresentação especializadas. As pilhas dendrítico são as pilhas deapresentação as mais eficazes, e jogam um papel crítico em GVHD.

O trabalho de outros grupos de investigação no cancro demonstrou que a sinalização de STING pode regular o antígeno que apresenta a função da pilha. STING é uma molécula importante em um caminho dedetecção esse resultados na produção de cytokines inflamatórios. Mas não se sabe como STING regula estas pilhas no contexto de GVHD.

Os pesquisadores usaram os modelos do rato para determinar se GVHD melhorou ou se agravou quando STING era 1) ausente nas pilhas imunes fornecedoras, 2) ausente nas pilhas imunes destinatárias e 3) overexpressed nas pilhas imunes destinatárias. A severidade de GVHD não foi mudada quando STING era ausente das pilhas imunes fornecedoras. Contudo, GVHD era mais severo e as taxas de mortalidade eram mais altas quando STING faltava das pilhas imunes destinatárias.

Yu e os colaboradores olharam então subconjuntos diferentes da pilha para tentar e compreender que pilhas foram impactadas mais pela perda de STING. Surpreendentemente, expressão de STING na expansão de célula T fornecedora reduzida deapresentação das pilhas do rato destinatário (pilhas dendrítico) e capacidade migratório após a transplantação da medula. Ou seja fê-la menos provavelmente que as pilhas de T do rato destinatário atacariam suas “boas” pilhas e as conduziriam a GVHD. Isto que encontra foi confirmado usando uma droga farmacológica que girasse sobre a molécula de STING. STING de activação no anfitrião antes da transplantação reduziu a severidade de GVHD.

Encontrar em um modelo do rato que STING de activação com droga farmacológica um GVHD reduzido poderia ser clìnica relevante que sugere a possibilidade que uma droga deactivação pudesse proteger receptores da transplantação da medula de GVHD. Uma pesquisa muito mais básica e mais clínica será exigida para avaliar essa possibilidade, mas os resultados de Yu sugerem que tal pesquisa esteja justificada.

Para compreender porque a equipa de investigação observou o que fez, continuará a desembaraçar as funções biológicas da molécula de STING. As perguntas não respondidas incluem o que faz STING funcionar diferentemente em subconjuntos diferentes da pilha imune.

As ferramentas tais como os ratos de nosso colaborador permitem que nós estudem o este mais completamente. o supressão do Total-corpo de uma proteína não permite o estudo específico em subconjuntos da pilha, e nós pensamos que STING deve ter papéis diferentes em pilhas diferentes.”

Xue-Zhong Yu, M.D., professor, departamento da microbiologia e imunologia, centro do cancro de MUSC Hollings

Source:
Journal reference:

Wu, Y., et al. (2021) STING negatively regulates allogeneic T-cell responses by constraining antigen-presenting cell function. Cellular & Molecular Immunology. doi.org/10.1038/s41423-020-00611-6.