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La activación de STING puede ser una nueva aproximación para reducir enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal

El investigador Yongxia Wu, Ph.D. del centro del cáncer de MUSC Hollings, determinó una nueva molécula del objetivo en el combate contra enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal (GVHD). El trasplante de la médula, cánceres de una sangre del tratamiento con certeza, es acompañado por GVHD potencialmente peligroso para la vida en el casi 50% de pacientes. Un papel de enero de 2021 publicado en inmunología celular y molecular reveló eso que activaba una molécula llamada STING puede ser una nueva aproximación para reducir GVHD.

Xue-Zhong Yu, M.D., profesor en el departamento de la microbiología y de la inmunología, focos en la comprensión de los mecanismos inmunes complejos que regulan el revelado de GVHD y la actividad antitumores.

Recientemente, han estudiado a STING (estimulador de los genes del interferón) altamente en el contexto de cáncer. Los datos de otros grupos han mostrado que la activación de STING en ayudas de las células de T las células inmunes lucha el cáncer. Las células cancerosas son esencialmente una versión “mala” de las propias células de la carrocería y un objetivo apropiado para su sistema inmune. En cambio, en el caso de GVHD, las células de T luchan los propio de la carrocería las “buenas” células - esencialmente, la carrocería se ataca. De acuerdo con los datos anteriores, parecía lógico que la alta activación de STING, aunque buena cuando se trata de cáncer, sería mala en el contexto de GVHD.

Las conclusión de Yu en un modelo del ratón de GVHD confirmaron esta hipótesis. En el modelo del ratón, que fue obtenido de la Chih-Ji Andrew Hu, Ph.D., profesor del colaborador del instituto de Wistar de la patología y del remedio del laboratorio, GVHD fue inducido por el trasplante de la médula, que modela de cerca el revelado de la enfermedad en seres humanos.

Para entender cómo GVHD se convierte después del trasplante de la médula, uno debe considerar dos sistemas inmunes: el donante y el beneficiario. Las células inmunes dominantes son las células de antígeno-presentación y las células de T. El sistema inmune conoce lo que al ataque basado en “etiquetas específicas,” los antígenos llamados, que son mostrados a las células de T por las células de antígeno-presentación especializadas. Las células dendríticas son las células de antígeno-presentación más efectivas, y desempeñan un papel crítico en GVHD.

El trabajo de otros grupos de investigación en cáncer ha demostrado que la transmisión de señales de STING puede regular el antígeno que presenta la función de la célula. STING es una molécula importante en un camino DNA-que detecta ese los resultados en la producción de cytokines inflamatorios. Pero no se sabe cómo STING regula estas células en el contexto de GVHD.

Los investigadores utilizaron los modelos del ratón para determinar si GVHD perfeccionó o empeoró cuando STING era 1) ausente en las células inmunes dispensadoras de aceite, 2) ausente en las células inmunes receptoras y 3) overexpressed en las células inmunes receptoras. La severidad de GVHD no fue cambiada cuando STING estaba ausente de las células inmunes dispensadoras de aceite. Sin embargo, GVHD era más severo y las tasas de mortalidad eran más altas cuando STING faltaba de las células inmunes receptoras.

Yu y los colaboradores entonces observaban diversos subconjuntos de la célula para intentar y para entender qué células fueron afectadas más por la baja de STING. Asombrosamente, expresión de STING en la extensión dispensadora de aceite reducida de antígeno-presentación del linfocito T de las células del ratón receptor (células dendríticas) y capacidad migratoria después del trasplante de la médula. Es decir lo hizo menos probablemente que las células de T del ratón receptor atacarían sus “buenas” células y llevarían a GVHD. Esto que encontraba fue confirmada usando una droga farmacológica que giró la molécula de STING. STING que activaba en el ordenador principal antes del trasplante redujo severidad de GVHD.

Encontrar en un modelo del ratón que STING que activaba con un GVHD reducido droga farmacológica podría ser clínico relevante en que sugiere la posibilidad que una droga Sting-que activaba pudiera proteger a beneficiarios del trasplante de la médula contra GVHD. Una investigación mucho más básica y más clínica será requerida para fijar esa posibilidad, pero las conclusión de Yu sugieren que tal investigación esté autorizada.

Para entender porqué el equipo de investigación observó lo que él hizo, continuará desenredar las funciones biológicas de la molécula de STING. Las preguntas por contestar incluyen qué hace que STING funciona diferentemente en diversos subconjuntos de la célula inmune.

Las herramientas tales como los ratones de nuestro colaborador permiten que estudiemos este más a conciencia. La supresión de cuerpo entero de una proteína no permite estudio específico en subconjuntos de la célula, y pensamos que STING debe tener diversos papeles en diversas células.”

Xue-Zhong Yu, M.D., profesor, departamento de la microbiología e inmunología, centro del cáncer de MUSC Hollings

Source:
Journal reference:

Wu, Y., et al. (2021) STING negatively regulates allogeneic T-cell responses by constraining antigen-presenting cell function. Cellular & Molecular Immunology. doi.org/10.1038/s41423-020-00611-6.