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L'étude relève des défis multiples de la pathogénie de la maladie de Huntington

Les caractéristiques génétiques récentes des patients présentant la maladie de Huntington (HD) prouvent que la réparation de l'ADN est un facteur important qui détermine comment tôt ou tard la maladie se produit dans les personnes qui transportent la répétition augmentée de CAG dans le gène de HTT qui entraîne HD. Les procédés de la réparation de l'ADN autres augmentent les répétitions de CAG dans HTT dans le cerveau impliqué dans la pathogénie et la progression de la maladie.

Ce numéro spécial du tourillon de la maladie de Huntington (JHD) est un abrégé des révisions neuves sur des sujets s'échelonnant de la découverte de l'extension somatique de répétition de CAG dans HD, à notre compréhension actuelle des mécanismes moléculaires impliqués et au développement des traitements neufs potentiels visant ces mécanismes.

L'extension de CAG varie de 6 à 35 répétitions dans HTT sur des chromosomes des personnes inchangées et de plus de 36 à plus grand que 180 répétitions dans des patients de HD.

« La mutation de répétition de CAG dans le gène de HTT qui entraîne HD a été découverte en 1993. Bien que notre compréhension de la biologie fondamentale et notre capacité de modéliser beaucoup d'aspects de la maladie se soient améliorées considérablement, aucune demande de règlement qui modifie le cours de ce trouble dévastateur n'a été trouvée. » expliquez les rédacteurs invités Lesley Jones, PhD (université de Cardiff, R-U), charron de Vanessa, PhD (Massachusetts General Hospital, Etats-Unis), et Christopher E. Pearson, PhD (l'hôpital pour enfants malades, université de Toronto, Canada).

Les progrès récents en génétique ont maintenant transformé notre compréhension des facteurs qui sont critiques dans la pathogénie de HD et commencent à fournir l'analyse assimilée dans d'autres troubles d'extension de répétition tels que l'ataxie, la dystrophie myotonique et plusieurs de Friedreich des ataxies spinocerebellar de répétition-extension.

Ce numéro spécial de JHD fournit une synthèse importante et nouvelle de la richesse d'information de recherches de HD et de connaissance de réparation de l'ADN et d'extension somatique de répétition dans HD. Ceci a le potentiel d'aider à piloter la découverte vers l'avant, menant aux demandes de règlement neuves et la qualité de vie et les résultats améliorés pour des personnes avec HD.

Les découvertes génétiques présentées dans cette édition examinent des caractéristiques dans des modèles de HD, de HD et d'autres maladies et semblent raisonnable de beaucoup de découvertes précédentes en ce qui concerne la façon dont les gènes de réparation de l'ADN ont modifié la maladie chez les souris.

Ceci a mis en valeur la biologie de HD qui peut être employée pour produire des objectifs neufs pour le développement des médicaments pour traiter la maladie. Il peut éventuellement permettre une meilleure prévision du cours clinique de HD dans les personnes spécifiques et améliorer le pouvoir des tests cliniques activant des essais plus courts ou des essais avec moins participants.

Les découvertes ont présenté dans cette édition impliquent que la répétition augmentée de CAG dans HD entraîne la maladie par un procédé en deux parties. Une révision intitulée « pathogénie de maladie de Huntington : Deux composantes somatiques séquentielles » comment les caractéristiques génétiques irrésistibles qui mettent en valeur la réparation de l'ADN et contours d'extension sont en critique importantes dans la manifestation de HD.

Il explore également les implications de ces caractéristiques pour la pathophysiologie de maladie sous-jacente de mécanismes. Les auteurs proposent que deux opérations soient exigées pour la pathogénie dans HD : d'abord une extension de la répétition de HTT CAG en cellules somatiques, suivie des événements pathogènes en aval se produisant en réponse à ces CAG répète en cellules qui sont augmentées de la longueur héritée. Les auteurs partagent l'accès à leur site Web permettant à d'autres chercheurs d'explorer des caractéristiques génétiques récentes en mode interactif pour supporter leur propre recherche

« L'identification du gène de HD n'a pas encore mené à un traitement efficace, mais l'analyse génétique humaine prolongée des relations de phénotype-génotype dans de grandes populations de sujet de HD, d'abord au lieu de HTT et par la suite de la taille du génome, a fourni les analyses dans la pathogénie qui divisent le cours de la maladie en deux séquentiels, composantes, » commentaires auteur James F. Gusella, PhD, Massachusetts General Hospital et Faculté de Médecine mécaniste distincts de Harvard.

Bien que joindre les découvertes génétiques dans HD aux systèmes biologiques fonctionnels et puis à leur effet réel sur le début ou le cours de la maladie ait été provocant, beaucoup de sociétés pharmaceutiques, grand et petit, travaillent maintenant aux objectifs neufs recensés par ces découvertes. « Dopant le réglage des dégâts d'ADN des voies pour les maladies d'extension de répétition de Trinucleotide » met en valeur et relève les défis multiples qui devront être surmontés pour produire de la thérapeutique neuve ou de la thérapeutique existante repurposing qui peuvent aborder la réparation de l'ADN et l'extension somatique de la répétition de CAG.

Il illustre les lacunes dans notre connaissance que nous devons réellement remplir pour employer ces découvertes pour produire du roman et des traitements efficaces pour l'extension somatique dans HD et potentiellement autre des troubles de répétition.

Le développement des médicaments nouveaux de réaction des dégâts (DDR) d'ADN pour le neurodegeneration est également facilité par la compréhension des défis avec des médicaments de la RDA pour des obligations d'oncologie et de clavette liées aux objectifs spécifiques. Nous devons mettre à jour une surveillance, continuer à adresser les lacunes dans notre compréhension, et nous assurer continuons à travailler pour réaliser le potentiel d'augmenter l'avantage thérapeutique et de réduire le risque. Pris ensemble, nous croyons que la réussite est possible avec l'étroite collaboration entre les patients, les chercheurs scolaires, les découvreurs précliniques de médicament, les cliniciens, les révélateurs diagnostiques et les organismes de normalisation. »

Caroline L. Benn, PhD, auteur important d'étude, thérapeutique LoQus23

« Nous espérons que nos collègues dans la communauté de la recherche globale de HD trouvent ce numéro spécial éducatif et stimulant et qu'il sert à accélérer la découverte et les demandes de règlement. Nous avons appris beaucoup - nous espérons que nos lecteurs font de même ! » ajoutez les rédacteurs invités.

Source:
Journal reference:

Eun, H., et al. (2021) Huntington’s Disease Pathogenesis: Two Sequential Components. Journal of Huntington's Disease. doi.org/10.3233/JHD-200427.