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O estudo endereça desafios múltiplos da patogénese da doença de Huntington

Os dados genéticos recentes dos pacientes com doença de Huntington (HD) mostram que o reparo do ADN é um factor importante que determine como cedo ou tarde a doença ocorre nos indivíduos que levam a repetição expandida de CAG no gene de HTT que causa HD. Os processos de reparo do ADN mais adicionais expandem as repetições de CAG em HTT no cérebro implicado na progressão da patogénese e da doença.

Esta edição especial do jornal da doença de Huntington (JHD) é um compêndio de revisões novas nos assuntos que variam da descoberta da expansão somática da repetição de CAG em HD, a nossa compreensão actual dos mecanismos moleculars envolvidos e à revelação das terapias novas potenciais que visam estes mecanismos.

A expansão de CAG varia 6 a 35 repetições em HTT em cromossomas de indivíduos não afectados e de mais de 36 a maior de 180 repetições em pacientes de HD.

“A mutação da repetição de CAG no gene de HTT que causa HD foi descoberta em 1993. Embora nossa compreensão da biologia subjacente e nossa capacidade modelar muitos aspectos da doença melhorassem substancialmente, nenhum tratamento que altera o curso desta desordem devastador foi encontrado.” explique editores de convidado Lesley Jones, PhD (universidade de Cardiff, Reino Unido), veículo com rodas de Vanessa, PhD (Hospital Geral de Massachusetts, EUA), e Christopher E. Pearson, PhD (o hospital para crianças doentes, universidade de toronto, Canadá).

Os avanços recentes nas genéticas têm transformado agora nossa compreensão dos factores que são críticos na patogénese de HD e estão começando a fornecer a introspecção similar em outras desordens da expansão da repetição tais como a ataxia, a distrofia myotonic e as muitas de Friedreich das ataxias spinocerebellar da repetição-expansão.

Esta edição especial de JHD fornece uma síntese importante e nova da riqueza da informação da pesquisa de HD e do conhecimento do reparo do ADN e da expansão somática da repetição em HD. Isto tem o potencial ajudar a conduzir para a frente a descoberta, conduzindo aos tratamentos novos e à qualidade de vida melhorada e de resultados para indivíduos com HD.

Os resultados genéticos apresentados nesta edição examinam dados em modelos de HD, de HD e em outras doenças e fazem o sentido de muitos resultados precedentes no que diz respeito a como os genes do reparo do ADN alteraram a doença nos ratos.

Isto destacou a biologia de HD que pode ser usada para gerar alvos novos para a revelação das drogas para tratar a doença. Pode eventualmente permitir uma previsão melhor do curso clínico de HD em indivíduos específicos e melhorar a potência dos ensaios clínicos permitindo umas experimentações mais curtos ou das experimentações com menos participantes.

Os resultados apresentaram nesta edição implicam que a repetição expandida de CAG em HD causa a doença com um processo bipartido. Uma revisão autorizada de “patogénese da doença Huntington: Dois componentes dos somáticos seqüenciais” como os dados genéticos de obrigação que destacam o reparo do ADN e esboços expansão são criticamente importantes na manifestação de HD.

Igualmente explora as implicações destes dados para os mecanismos que são a base da patofisiologia da doença. Os autores propor que duas etapas estejam exigidas para a patogénese em HD: primeiramente uma expansão da repetição de HTT CAG em pilhas somáticas, seguida pelos eventos patogénicos a jusante que ocorrem em resposta 2 aqueles CAG repete nas pilhas que são expandidas do comprimento herdado. Os autores compartilham do acesso a seu Web site permitindo que outros investigador explorem dados genéticos recentes interativamente para apoiar sua própria pesquisa

“A identificação do gene de HD não conduziu ainda a um tratamento eficaz, mas a análise genética humana continuada de relacionamentos do genótipo-fenótipo em grandes populações do assunto de HD, primeiramente no locus de HTT e subseqüentemente genoma-largo, forneceu as introspecções na patogénese que dividem o curso da doença em dois seqüenciais, em componentes,” em comentários mechanistically distintos autor James F. Gusella, PhD, Hospital Geral de Massachusetts e Faculdade de Medicina de Harvard.

Embora ligar os resultados genéticos em HD aos sistemas biológicos funcionais e então a seu efeito real no início ou no curso da doença seja desafiante, muitos companhias farmacéuticas, grandes e pequenos, estão trabalhando agora nos alvos novos identificados por estes resultados. “Que droga o reparo de dano do ADN caminhos para doenças da expansão da repetição de Trinucleotide” destaca e endereça os desafios múltiplos que deverão ser superados para gerar a terapêutica nova ou a terapêutica existente repurposing que podem abordar o reparo do ADN e a expansão somática da repetição de CAG.

Ilustra as diferenças em nosso conhecimento que nós precisamos realmente de se encher para usar estes resultados para gerar drogas novas e eficazes para a expansão somática em HD e potencial em outro desordens da repetição.

A revelação de drogas novas da resposta de dano (DDR) do ADN para o neurodegeneration é facilitada igualmente compreendendo dos desafios com as drogas da RDA para as responsabilidades da oncologia e da chave associadas com os alvos específicos. Nós precisamos de manter uma fiscalização, para continuar a endereçar as diferenças em nossa compreensão, e para assegurar nós continuamos a trabalhar para realizar o potencial aumentar o benefício terapêutico e reduzir o risco. Tomados junto, nós acreditamos que o sucesso é possível com colaboração próxima entre pacientes, investigador académicos, descobridores pré-clínicos da droga, clínicos, reveladores diagnósticos e corpos reguladores.”

Caroline L. Benn, PhD, autor principal do estudo, terapêutica LoQus23

“Nós esperamos que nossos colegas na comunidade de pesquisa global de HD encontram esta edição especial educacional e estimulando e que serve para apressar a descoberta e os tratamentos. Nós aprendemos muito - nós esperamos que nossos leitores fazem do mesmo modo!” adicione os editores de convidado.

Source:
Journal reference:

Eun, H., et al. (2021) Huntington’s Disease Pathogenesis: Two Sequential Components. Journal of Huntington's Disease. doi.org/10.3233/JHD-200427.