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I linfociti B di Naïve possono neutralizzare SARS-CoV-2 via il riconoscimento di RBD

Proprio mentre la vaccinazione sta srotolanda contro la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, gli scienziati affrontano with la minaccia di nuove e varianti più ereditarie, che possono essere resistenti agli anticorpi suscitati dall'infezione naturale o dalla vaccinazione. Ciò metterebbe in pericolo severamente il risultato di immunità della popolazione, lo scopo della vaccinazione e la speranza di un rendimento a vita pre-pandemica di ogni giorno.

Una nuova pubblicazione della pubblicazione preliminare inviata al " server " del bioRxiv* dimostra il potenziale di usando le risposte protettive preesistenti per produrre una risposta di neutralizzazione di vasto-spettro contro non appena SARS-CoV-2 ma altri agenti patogeni futuri.

Studio: I linfociti B umani ingenui possono neutralizzare SARS-CoV-2 con il riconoscimento del suo dominio dell
Studio: I linfociti B umani ingenui possono neutralizzare SARS-CoV-2 con il riconoscimento del suo dominio dell'ricevitore-associazione. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock

Immunità adattabile

Quando una persona è esposta ad un antigene virale, sia un immediato che una risposta immunitaria anamnestic in ritardo accade. Il sistema immunitario umano contiene le riorganizzazioni potenziali del ricevitore (BCR) del linfocita B che possono riconoscere anche gli antigeni recentemente incontrati, avvianti l'attivazione di questi linfociti B del naïve.

Ciò, a sua volta, piombo a maturazione di affinità via un trattamento del hypermutation e della differenziazione somatici. La maturazione di affinità si riferisce al trattamento tramite cui ha attivato gli anticorpi dei prodotti dei linfociti B che hanno più alte affinità per l'antigene nel corso della risposta immunitaria. Il risultato è spesso la produzione degli anticorpi di neutralizzazione all'agente patogeno.

I linfociti B di memoria incitati tramite l'esposizione a SARS-CoV-2 possono persistere nel host e la maturazione di affinità è stata veduta per continuare per più di sei mesi dopo l'infezione primaria, indicando che questa esposizione potrebbe assicurare la protezione a lungo termine contro reinfezione. I livelli comparabili di titoli di neutralizzazione dell'anticorpo sono stati misurati in destinatari vaccino come in pazienti recuperati COVID-19.

SARS-CoV-2 RBD

SARS-CoV-2 lega al recettore cellulare ospite, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), via il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) sulla glicoproteina virale della punta. Molti anticorpi di neutralizzazione legano il RBD e così creano l'ostacolo sterico all'associazione spike-ACE2. Un esame degli anticorpi monoclonali contro il RBD indica che sono generati dai vari segmenti variabili della luminoso catena e pesanti del gene.

Cioè il repertorio del linfocita B contiene un vasto numero delle combinazioni potenziali capaci della produzione degli anticorpi anti--RBD specifici. Quindi, il RBD è semplicemente il determinante antigenico principale della risposta di neutralizzazione perché c'è una frequenza significativa di naïve BCRs che già ha certa affinità per, indicante essi può essere attivato facilmente tramite l'esposizione al virus.

Quindi, questa risposta protettiva è già presente ma richiede per essere ampliata tramite l'esposizione all'antigene via l'infezione o la vaccinazione naturale.

La pubblicazione preliminare corrente si occupa della specificità dell'antigene di tali linfociti B del naïve contro il SARS-CoV-2 RBD in termini di loro frequenza, affinità e potenziale generare una risposta protettiva dopo l'esposizione.

Progettazione e caratterizzazione degli antigeni SARS-CoV-2. (A) SARS-CoV-2 RBD nel complesso con il ricevitore virale, ACE2 indicato in blu ed in grigio, rispettivamente (PDB 6M0J). RBD Selvaggio tipo con, il motivo obbligatorio del ricevitore, indicato in arancia (comitato sinistro). Il modello strutturale della sonda di ΔRBM ha progettato per abrogare l
Progettazione e caratterizzazione degli antigeni SARS-CoV-2. (A) SARS-CoV-2 RBD nel complesso con il ricevitore virale, ACE2 indicato in blu ed in grigio, rispettivamente (PDB 6M0J). RBD Selvaggio tipo con, il motivo obbligatorio del ricevitore (RBM), indicato in arancia (comitato sinistro). Il modello strutturale della sonda di ΔRBM ha progettato per abrogare l'associazione a ACE2 (comitato giusto). I siti N-collegati presunti della glicosilazione costruiti sul RBM sono indicati in sfere rosse alle posizioni 501 e 475 dell'amminoacido. (B) gel di SDS-PAGE nella diminuzione in del (r) e nei termini (NR) non riducenti per RBD, RBD-Fc e ΔRBM-Fc monomerici. (C) Wildtype RBD, ΔRBM e sceglie l'associazione variabile glycan alle celle di ACE2-expressing 293T da citometria a flusso. associazione Selvaggio tipa di RBD indicata in associazione variabile blu e glycan indicata nel rosso. Il Streptavidin-PE è stato usato per individuare l'intensità relativa della cella-superficie legante ACE2 dell'antigene. Un controllo di PBS (grigio) indica la macchiatura solo secondaria. (D) ELISA dell'anticorpo di controllo che lega agli antigeni di ΔRBM e di RBD. anticorpo RBM-specifico, B38 (lasciato). Anticorpo RBM-specifico non di controllo, CR3022 (destra). (E) le varianti ΔRBM e Δ501 e Δ475 analizzate da SDS-PAGE si gelificano negli ambienti riducente; il wildtype RBD è indicato per il confronto.

I linfociti B di Naïve specificamente riconoscono RBD

I ricercatori hanno trovato che i campioni di sangue da otto donatori sieronegativi hanno contenuto i linfociti B che specificamente limitano la punta virale e il RBD, specialmente il motivo del naïve dell'ricevitore-associazione (RBM). Hanno osservato rispettivamente che queste celle hanno composto circa 0,0021% e 0,0023% dei linfociti B del naïve e di totale. Tuttavia, hanno composto 3,2% delle celle punta-reattive del naïve. Ciò indica che la maggior parte degli epitopi della punta riconosciuti dalla bugia dei linfociti B del naïve fuori del RBD.

Diversità del gene

L'analisi delle sequenze della pesante-catena e luminose dell'anticorpo da cinque degli otto donatori ha mostrato il diverso uso del gene, senza le preferenze distinguibili per l'accoppiamento del gene. Ciò piombo alla generazione di cloni unici multipli dell'anticorpo, come è stato osservato in linfociti B RBD-specifici di memoria isolati dagli oggetti convalescenti COVID-19 e dai destinatari vaccino.

Quindi, l'esposizione dell'antigene piombo all'attivazione di vari precursori differenti dell'anticorpo. I geni IGHV3-9 sono stati aumentati di frequenza a circa 20% in questi cinque donatori, rispecchianti il reticolo osservato in persone esposte SARS-CoV-2.

I ricercatori trovati hanno arricchito IGHV3-53 e 3-30 segmenti del gene nei tre donatori rimanenti, tipici degli anticorpi anti--RBD dai convalescents COVID-19.

In generale, c'erano una vasta gamma di lunghezze dideterminazione di regioni (CDR3) di terzo per sia indicatore luminoso che le catene pesanti. Inoltre, le catene pesanti e leggere variabili erano principalmente identiche con le sequenze di germline.

Legando di originale e della variante SARS-CoV-2

Egualmente hanno misurato le affinità obbligatorie degli anticorpi del naïve a SARS-CoV-2 RBD in circa 80% degli anticorpi ottenuti attraverso cinque donatori. Questi anticorpi potrebbero anche legare la variante sudafricana 501Y.V2 di SAR CoV-2 a metà circa dei casi (22 anticorpi), con uno di loro che legano specificamente a questa variante ma non allo sforzo originale.

Mentre 86% degli anticorpi erano specifici al SARS-CoV-2 RBD, cinque anticorpi inter-hanno reagito sia a SAR-CoV che a WIV-1, coronaviruses strettamente connessi.

Potenziale di neutralizzazione

Le analisi di neutralizzazione hanno indicato che cinque dei 36 anticorpi anti--RBD provati erano capaci di neutralizzazione rilevabile. Questi sono meno potenti, ma ciò nonostante, la presenza di capacità di neutralizzazione al germline è considerevole. Di conseguenza, possono subire rapido la maturazione di affinità dopo la vaccinazione o l'esposizione naturale al virus agli anticorpi di neutralizzazione d'ottimizzazione potenti del modulo.

Questi anticorpi del naïve legano ai siti attraverso il RBM, come indicato dagli studi più iniziali facendo uso di vari metodi, compreso la mappatura di epitopo e lo scansione mutational profondo. Ciò ha potuto essere di notevole vantaggio nella protezione della persona contro le varianti differenti del virus.

Che cosa sono le implicazioni?

Questi dati dimostrano che gli anticorpi ingenui coronavirus-specifici sono presenti in donatori distinti, sono di uso senza restrizione del gene ed una volta espressa come IgGs, hanno affinità rilevabile a RBDs dai vaccini corrente amministrati, una variante di circolazione di preoccupazione ed almeno da due virus riferiti.„

Questi risultati distinguono chiaramente la risposta protettiva contro SARS-CoV-2 da quella contro il HIV, per esempio. Qui, non solo fanno i precursori dell'anticorpo di germline contro l'affinità obbligatoria bassa di manifestazione del sito dell'ricevitore-associazione, ma hanno limitato l'uso del gene e non possono neutralizzare il virus al germline. Al contrario, le risposte germline-specifiche contro SARS-CoV-2 offrono il potenziale per lo sviluppo degli antigeni di vasto-spettro.

“Le indagini future hanno puntato su capire che il repertorio ingenuo riguardo ai coronaviruses di potenziale pandemico potesse rivelare ulteriori commonalties in precursori antigene-specifici, permettendo allo sviluppo dei vaccini pan--coronavirus puntati su innescando le risposte specifiche di germline di potenziale protettivo.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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