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As pilhas de B de Naïve podem neutralizar SARS-CoV-2 através do reconhecimento de RBD

Mesmo enquanto a vacinação está sendo desenrolada contra a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), os cientistas lutam com a ameaça das variações novas e mais transmissíveis, que podem ser resistentes aos anticorpos induzidos pela infecção natural ou pela vacinação. Isto poria em perigo severamente a realização da imunidade da população, o objetivo da vacinação, e a esperança de um retorno à vida diária da pre-pandemia.

Um artigo de investigação novo da pré-impressão afixado ao server do bioRxiv* demonstra o potencial de usar as respostas protectoras pre-existentes para produzir uma resposta de neutralização do largo-espectro contra não apenas SARS-CoV-2 mas outros micróbios patogénicos futuros.

Estudo: As pilhas de B ingénuas do ser humano podem neutralizar SARS-CoV-2 com o reconhecimento de seu domínio receptor-obrigatório. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock
Estudo: As pilhas de B ingénuas do ser humano podem neutralizar SARS-CoV-2 com o reconhecimento de seu domínio receptor-obrigatório. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock

Imunidade adaptável

Quando um indivíduo é expor a um antígeno viral, um imediato e uma resposta imune anamnestic atrasada ocorre. O sistema imunitário humano contem os rearranjos potenciais do receptor da pilha (BCR) de B que podem reconhecer mesmo antígenos recentemente encontrados, provocando a activação destas pilhas de B do naïve.

Isto, por sua vez, conduz à maturação da afinidade através de um processo de hypermutation e de diferenciação somáticos. A maturação da afinidade refere o processo por que activou os anticorpos do produto das pilhas de B que têm umas afinidaoes mais altas para o antígeno no curso da resposta imune. O resultado é frequentemente a produção de anticorpos de neutralização ao micróbio patogénico.

As pilhas de B da memória induzidas pela exposição a SARS-CoV-2 podem persistir no anfitrião, e a maturação da afinidade foi considerada para continuar por mais de seis meses após a infecção preliminar, indicando que esta exposição poderia fornecer a protecção a longo prazo contra o reinfection. Os níveis comparáveis de titers de neutralização do anticorpo foram medidos em receptores vacinais como nos pacientes COVID-19 recuperados.

SARS-CoV-2 RBD

SARS-CoV-2 liga ao receptor da pilha de anfitrião, a enzima deconversão 2 (ACE2), através do domínio receptor-obrigatório (RBD) na glicoproteína viral do ponto. Muitos anticorpos de neutralização ligam o RBD e criam assim o obstáculo steric ao emperramento spike-ACE2. Um exame de anticorpos monoclonais contra o RBD mostra que estão gerados por vários segmentos variáveis pesados e da luz-corrente do gene.

Ou seja o repertório da pilha de B contem um grande número de combinações potenciais capazes de produzir anti-RBD anticorpos específicos. Assim, o RBD é a causa determinante antigénica principal da resposta de neutralização simplesmente porque há uma freqüência significativa do naïve BCRs que já tem alguma afinidade para ela, indicando ele pode facilmente ser activado pela exposição ao vírus.

Assim, esta resposta protectora está já actual mas exige para ser amplificada pela exposição ao antígeno através da infecção ou da vacinação natural.

A pré-impressão actual trata a especificidade do antígeno de tais pilhas de B do naïve contra o SARS-CoV-2 RBD em termos de seus freqüência, afinidade, e potencial gerar uma resposta protectora depois da exposição.

Projecto e caracterização dos antígenos SARS-CoV-2. (a) SARS-CoV-2 RBD no complexo com receptor viral, ACE2 mostrado em azul e em cinzento, respectivamente (PDB 6M0J). Selvagem-tipo RBD com, o motivo obrigatório do receptor, mostrado na laranja (painel esquerdo). O modelo estrutural da ponta de prova de ΔRBM projectou revogar o emperramento a ACE2 (painel direito). Os locais N-ligados putativos do glycosylation projetados no RBM são mostrados em esferas vermelhas nas posições 501 e 475 do ácido aminado. (b) Gel de SDS-PAGE sob a diminuição (R) e a não-diminuição condicionam para RBD, RBD-Fc e ΔRBM-Fc monomeric. (c) Wildtype RBD, ΔRBM e única variação glycan ligando às pilhas de ACE2-expressing 293T pelo cytometry de fluxo. Selvagem-tipo ligação de RBD mostrada na ligação azul, glycan da variação mostrada no vermelho. O Streptavidin-PE foi usado para detectar a intensidade relativa da pilha-superfície obrigatória ACE2 do antígeno. Um controle de PBS (cinzento) indica a mancha secundária-somente. (d) Controle ELISA do anticorpo que liga aos antígenos de RBD e de ΔRBM. anticorpo RBM-específico, B38 (deixado). Anticorpo RBM-específico Non- do controle, CR3022 (direito). (e) Variações ΔRBM e Δ501 e Δ475 analisadas pelo gel de SDS-PAGE sob a diminuição de circunstâncias; o wildtype RBD é mostrado para a comparação.
Projecto e caracterização dos antígenos SARS-CoV-2. (a) SARS-CoV-2 RBD no complexo com receptor viral, ACE2 mostrado em azul e em cinzento, respectivamente (PDB 6M0J). Selvagem-tipo RBD com, o motivo obrigatório do receptor (RBM), mostrado na laranja (painel esquerdo). O modelo estrutural da ponta de prova de ΔRBM projectou revogar o emperramento a ACE2 (painel direito). Os locais N-ligados putativos do glycosylation projetados no RBM são mostrados em esferas vermelhas nas posições 501 e 475 do ácido aminado. (b) Gel de SDS-PAGE sob a diminuição (R) e a não-diminuição (NR) condicionam para RBD, RBD-Fc e ΔRBM-Fc monomeric. (c) Wildtype RBD, ΔRBM e única variação glycan ligando às pilhas de ACE2-expressing 293T pelo cytometry de fluxo. Selvagem-tipo ligação de RBD mostrada na ligação azul, glycan da variação mostrada no vermelho. O Streptavidin-PE foi usado para detectar a intensidade relativa da pilha-superfície obrigatória ACE2 do antígeno. Um controle de PBS (cinzento) indica a mancha secundária-somente. (d) Controle ELISA do anticorpo que liga aos antígenos de RBD e de ΔRBM. anticorpo RBM-específico, B38 (deixado). Anticorpo RBM-específico Non- do controle, CR3022 (direito). (e) Variações ΔRBM e Δ501 e Δ475 analisadas pelo gel de SDS-PAGE sob a diminuição de circunstâncias; o wildtype RBD é mostrado para a comparação.

As pilhas de B de Naïve reconhecem especificamente RBD

Os pesquisadores encontraram que as amostras de sangue de oito doadores seronegative contiveram as pilhas de B que limitam especificamente o ponto viral e o RBD, particularmente o motivo receptor-obrigatório do naïve (RBM). Observaram que estas pilhas compo aproximadamente 0,0021% e 0,0023% de pilhas de B do total e do naïve, respectivamente. Contudo, compo 3,2% de pilhas ponto-reactivas do naïve. Isto indica que a maioria dos resumos do ponto reconhecidos pela mentira das pilhas de B do naïve fora do RBD.

Diversidade do gene

A análise de seqüências do anticorpo da luz e da pesado-corrente de cinco dos oito doadores mostrou o uso diverso do gene, sem preferências discerníveis para o emparelhamento do gene. Isto conduziu à geração de clone originais múltiplos do anticorpo, como foi observado nas pilhas de B RBD-específicas da memória isoladas dos assuntos COVID-19 convalescentes e dos receptores vacinais.

Assim, a exposição do antígeno conduz à activação de uma variedade de precursores diferentes do anticorpo. Os genes IGHV3-9 foram aumentados na freqüência a aproximadamente 20% nestes cinco doadores, espelhando o teste padrão observado em indivíduos expor SARS-CoV-2.

Os pesquisadores encontrados enriqueceram IGHV3-53 e 3-30 segmentos do gene nos três doadores permanecendo, típicos de anti-RBD anticorpos dos convalescents COVID-19.

Total, havia uma vasta gama de terceiros comprimentos dedeterminação (CDR3) das regiões para a luz e correntes pesadas. Também, as correntes pesadas e claras variáveis eram na maior parte idênticas com as seqüências do germline.

Ligação de original e da variação SARS-CoV-2

Igualmente mediram as afinidaoes obrigatórias dos anticorpos do naïve a SARS-CoV-2 RBD em aproximadamente 80% dos anticorpos obtidos através de cinco doadores. Estes anticorpos poderiam igualmente ligar o sul - variação africana 501Y.V2 do SARS CoV-2 ao aproximadamente meio dos casos (22 anticorpos), com um deles que ligam especificamente a esta variação mas não à tensão original.

Quando 86% dos anticorpos eram específicos ao SARS-CoV-2 RBD, cinco anticorpos cruz-reagiram a SARS-CoV e a WIV-1, coronaviruses estreitamente relacionados.

Potencial de neutralização

Os ensaios da neutralização mostraram que cinco dos 36 anti-RBD anticorpos testados eram capazes da neutralização detectável. Estes são menos poderosos, mas todavia, a presença de capacidade de neutralização no germline é notável. Conseqüentemente, podem submeter-se à maturação da afinidade ràpida depois da vacinação ou da exposição natural ao vírus aos anticorpos de neutralização deescolha de objectivos poderosos do formulário.

Estes anticorpos do naïve ligam aos locais através do RBM, como mostrado por uns estudos mais adiantados usando vários métodos, incluindo o traço do resumo e a exploração mutational profunda. Isto podia ser do grande benefício em proteger o indivíduo contra variações diferentes do vírus.

Que são as implicações?

Estes dados demonstram que os anticorpos ingénuos coronavirus-específicos estam presente em doadores distintos, são de uso ilimitado do gene e quando expressada como IgGs, têm a afinidade detectável a RBDs das vacinas actualmente administradas, uma variação de circulação do interesse, e pelo menos de dois vírus relativos.”

Estes resultados distinguem claramente a resposta protectora contra SARS-CoV-2 daquela contra o VIH, por exemplo. Aqui, faça não somente precursores do anticorpo do germline contra afinidade obrigatória receptor-obrigatória da mostra do local a baixa, mas restringiram o uso do gene e não podem neutralizar o vírus no germline. Ao contrário, as respostas germline-específicas contra SARS-CoV-2 oferecem o potencial para a revelação de antígenos do largo-espectro.

“As investigações futuras visaram compreender que o repertório ingénuo no que diz respeito aos coronaviruses do potencial pandémico pode revelar uns commonalties mais adicionais em precursores antígeno-específicos, permitindo a revelação das vacinas da bandeja-coronavirus visadas aprontando respostas específicas do germline do potencial protector.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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