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Las células de B de Naïve pueden neutralizar SARS-CoV-2 vía el reconocimiento de RBD

Incluso durante la vacunación se está desarrollando contra el pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, los científicos atacan con la amenaza de las nuevas y más transmisibles variantes, que pueden ser resistentes a los anticuerpos sacados por la infección natural o la vacunación. Esto pondría en peligro seriamente el logro de la inmunidad de la población, la meta de la vacunación, y la esperanza de un retrono a la vida pre-pandémica diaria.

Un nuevo trabajo de investigación de la prueba preliminar asentado al servidor del bioRxiv* demuestra el potencial de usar las reacciones protectoras preexistentes para producir una reacción de neutralización del amplio-espectro contra no apenas SARS-CoV-2 pero otros patógeno futuros.

Estudio: Las células de B ingenuas del ser humano pueden neutralizar SARS-CoV-2 con el reconocimiento de su dominio receptor-obligatorio. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock
Estudio: Las células de B ingenuas del ser humano pueden neutralizar SARS-CoV-2 con el reconocimiento de su dominio receptor-obligatorio. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock

Inmunidad adaptante

Cuando exponen a un individuo a un antígeno viral, un inmediato y una inmunorespuesta anamnéstica demorada ocurre. El sistema inmune humano contiene los cambios potenciales del receptor (BCR) del linfocito B que pueden reconocer incluso los antígenos nuevamente encontrados, accionando la activación de estas del naïve células de B.

Esto, a su vez, lleva a la maduración de la afinidad vía un proceso del hypermutation y de la diferenciación somáticos. La maduración de la afinidad refiere al proceso por el cual activó los anticuerpos de la producción de las células de B que tienen afinidades más altas para el antígeno a lo largo de la inmunorespuesta. El resultado es a menudo la producción de anticuerpos de neutralización al patógeno.

Las células de B de la memoria inducidas por la exposición a SARS-CoV-2 pueden persistir en el ordenador principal, y la maduración de la afinidad se ha considerado para continuar por más de seis meses después de la infección primaria, indicando que esta exposición podría ofrecer la protección a largo plazo contra la reinfección. Los niveles comparables de títulos de neutralización del anticuerpo se han medido en beneficiarios vaccíneos como en los pacientes recuperados COVID-19.

SARS-CoV-2 RBD

SARS-CoV-2 ata al receptor de la célula huesped, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), vía el dominio receptor-obligatorio (RBD) en la glicoproteína viral del pico. Muchos anticuerpos de neutralización atan el RBD y crean así obstáculo estérico al atascamiento spike-ACE2. Un examen de anticuerpos monoclonales contra el RBD muestra que son generados por diversos segmentos variables pesados y de la luz-cadena del gen.

Es decir el repertorio del linfocito B contiene un gran número de combinaciones potenciales capaces de producir los anticuerpos antis-RBD específicos. Así, el RBD es el determinante antigénico mayor de la reacción de neutralización simple porque hay una frecuencia importante del naïve BCRs que tiene ya cierta afinidad para ella, indicando él se puede activar fácilmente por la exposición al virus.

Así, esta reacción protectora está ya presente pero requiere para ser amplificada por la exposición al antígeno vía la infección o la vacunación natural.

La prueba preliminar actual se ocupa de la especificidad del antígeno de tales células de B del naïve contra el SARS-CoV-2 RBD en términos de su frecuencia, afinidad, y potencial de generar una reacción protectora después de la exposición.

Diseño y caracterización de los antígenos SARS-CoV-2. (a) SARS-CoV-2 RBD en complejo con el receptor viral, ACE2 mostrado en azul y gris, respectivamente (PDB 6M0J). Salvaje-tipo RBD con, el adorno obligatorio del receptor, mostrado en la naranja (panel izquierdo). El modelo estructural de la antena de ΔRBM diseñó abrogar el atascamiento a ACE2 (panel derecho). Los sitios N-conectados supuestos del glycosylation dirigidos sobre el RBM se muestran en esferas rojas en las posiciones 501 y 475 del aminoácido. (b) Gel de SDS-PAGE bajo reducir (r) y condiciones no reductores para RBD, RBD-Fc y ΔRBM-Fc monoméricos. (c) Wildtype RBD, ΔRBM y única variante glycan atando a las células de ACE2-expressing 293T por cytometry de flujo. Salvaje-tipo el atar de RBD mostrado en atar azul, glycan de la variante mostrado en rojo. El Streptavidin-PE fue utilizado para descubrir la intensidad relativa de la célula-superficie obligatoria ACE2 del antígeno. Un mando de PBS (gris) indica la coloración secundaria-solamente. (d) Controle a ELISA del anticuerpo que ata a los antígenos de RBD y de ΔRBM. anticuerpo RBM-específico, B38 (dejado). Anticuerpo RBM-específico Non- del mando, CR3022 (derecho). (e) Variantes ΔRBM y Δ501 y Δ475 analizadas por el gel de SDS-PAGE bajo reducir condiciones; el wildtype RBD se muestra para la comparación.
Diseño y caracterización de los antígenos SARS-CoV-2. (a) SARS-CoV-2 RBD en complejo con el receptor viral, ACE2 mostrado en azul y gris, respectivamente (PDB 6M0J). Salvaje-tipo RBD con, el adorno obligatorio del receptor (RBM), mostrado en la naranja (panel izquierdo). El modelo estructural de la antena de ΔRBM diseñó abrogar el atascamiento a ACE2 (panel derecho). Los sitios N-conectados supuestos del glycosylation dirigidos sobre el RBM se muestran en esferas rojas en las posiciones 501 y 475 del aminoácido. (b) Gel de SDS-PAGE bajo reducir (r) y condiciones (NR) no reductores para RBD, RBD-Fc y ΔRBM-Fc monoméricos. (c) Wildtype RBD, ΔRBM y única variante glycan atando a las células de ACE2-expressing 293T por cytometry de flujo. Salvaje-tipo el atar de RBD mostrado en atar azul, glycan de la variante mostrado en rojo. El Streptavidin-PE fue utilizado para descubrir la intensidad relativa de la célula-superficie obligatoria ACE2 del antígeno. Un mando de PBS (gris) indica la coloración secundaria-solamente. (d) Controle a ELISA del anticuerpo que ata a los antígenos de RBD y de ΔRBM. anticuerpo RBM-específico, B38 (dejado). Anticuerpo RBM-específico Non- del mando, CR3022 (derecho). (e) Variantes ΔRBM y Δ501 y Δ475 analizadas por el gel de SDS-PAGE bajo reducir condiciones; el wildtype RBD se muestra para la comparación.

Las células de B de Naïve reconocen específicamente RBD

Los investigadores encontraron que las muestras de sangre a partir de ocho donantes seronegativos contuvieron las células de B del naïve que limitan específicamente el pico viral y el RBD, determinado el adorno receptor-obligatorio (RBM). Observaron que estas células compusieron cerca de 0,0021% y 0,0023% de células de B del total y del naïve, respectivamente. Sin embargo, compusieron 3,2% de células pico-reactivas del naïve. Esto indica que la mayor parte de los epitopos del pico reconocidos por mentira de las células de B del naïve fuera del RBD.

Diversidad del gen

El análisis de las series del anticuerpo de la luz y de la pesado-cadena a partir del cinco de los ocho donantes mostró uso diverso del gen, sin las preferencias perceptibles por emparejar del gen. Esto llevó a la generación de copias únicas múltiples del anticuerpo, como se ha observado en las células de B RBD-específicas de la memoria aisladas de los temas convalecientes COVID-19 y de los beneficiarios vaccíneos.

Así, la exposición del antígeno lleva a la activación de una variedad de diversos precursores del anticuerpo. Los genes IGHV3-9 fueron aumentados de frecuencia al cerca de 20% en estos cinco donantes, reflejando la configuración observada en individuos expuestos SARS-CoV-2.

Los investigadores encontrados enriquecieron IGHV3-53 y 3-30 segmentos del gen en los tres donantes restantes, típicos de anticuerpos antis-RBD de los convalescents COVID-19.

Total, había una amplia gama de largos de complementariedad-determinación de las regiones (CDR3) del tercero para la luz y las cadenas pesadas. También, las cadenas pesadas y livianas variables eran sobre todo idénticas con las series del germline.

El atar de original y de la variante SARS-CoV-2

También midieron las afinidades obligatorias de los anticuerpos del naïve a SARS-CoV-2 RBD en el cerca de 80% de anticuerpos obtenidos a través de cinco donantes. Estos anticuerpos podrían también atar la variante surafricana 501Y.V2 del SARS CoV-2 por la mitad alrededor de los casos (22 anticuerpos), con uno de ellos que ataban específicamente a esta variante pero no a la deformación original.

Mientras que los 86% de anticuerpos eran específicos al SARS-CoV-2 RBD, cinco anticuerpos cruz-reaccionaron a SARS-CoV y a WIV-1, coronaviruses estrechamente vinculados.

Potencial de neutralización

Los análisis de la neutralización mostraron que cinco de los 36 anticuerpos antis-RBD probados eran capaces de la neutralización perceptible. Éstos son menos potentes, pero no obstante, la presencia de capacidad de neutralización en el germline es significativa. Por lo tanto, pueden experimentar la maduración de la afinidad rápidamente después de la vacunación o de la exposición natural al virus a los anticuerpos de neutralización de RBD-alcance potentes de la forma.

Estos anticuerpos del naïve atan a los sitios a través del RBM, como se muestra por estudios anteriores usando diversos métodos, incluyendo la correspondencia del epitopo y la exploración mutacional profunda. Esto podía estar de gran ventaja en la protección del individuo contra diversas variantes del virus.

¿Cuáles son las implicaciones?

Estos datos demuestran que los anticuerpos ingenuos coronavirus-específicos están presentes en donantes distintos, están de uso sin restricción del gen y cuando está expresada como IgGs, tienen afinidad perceptible a RBDs de las vacunas actualmente por lo menos administradas, una variante de circulación de la preocupación, y de dos virus relacionados.”

Estas conclusión distinguen sin obstrucción la reacción protectora contra SARS-CoV-2 de ésa contra el VIH, por ejemplo. Aquí, no sólo hacen los precursores del anticuerpo del germline contra la afinidad obligatoria inferior receptor-obligatoria de la demostración del sitio, pero han restringido uso del gen y no pueden neutralizar el virus en el germline. En cambio, las reacciones germline-específicas contra SARS-CoV-2 ofrecen el potencial para el revelado de los antígenos del amplio-espectro.

Las “investigaciones futuras tuvieron como objetivo el entender que el repertorio ingenuo en cuanto a coronaviruses del potencial pandémico puede revelar otros commonalties en precursores antígeno-específicos, habilitando el revelado de las vacunas de la cubeta-coronavirus dirigidas preparando reacciones específicas del germline del potencial protector.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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