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Le droghe Immunomodulatory migliorano l'indice di successo delle terapie del cancro

Le droghe Immunomodulatory, compreso il lenalidomide e il pomalidomide dei derivati di Contergan, hanno migliorato significativamente la terapia delle malignità ematologiche quale il mieloma multiplo.

I ricercatori all'università di Monaco di Baviera tecnica (TUM) hanno ora avanzano hanno decodificato il modo di atto in questa classe di farmaci. Allo stesso tempo, hanno identificato le nuove terapie mirate a innovarici del cancro.

Il talidomide della droga è stato venduto sotto il nome di sedativo nell'ambito della denominazione commerciale Contergan negli anni 50 e negli anni 60. Quando, i sui effetti collaterali hanno avviato uno di più grandi scandali farmaceutici in cronologia: Il farmaco è stato catturato dal servizio dopo che è stato conosciuto che l'uso di Contergan durante la gravidanza aveva risultato dentro oltre 10.000 casse dei difetti di nascita severi.

Corrente, il lenalidomide dei preparati del successore e il pomalidomide sono prescritti nell'ambito di controllo rigoroso dagli oncologi con esperienza - i principi attivi sono una pietra angolare delle terapie moderne del cancro.

L'uso del lenalidomide e del pomalidomide ha migliorato considerevolmente l'indice di successo delle terapie e della sopravvivenza paziente, specialmente per le malignità ematologiche quale il mieloma multiplo. Poiché queste sostanze possono influenzare il sistema immunitario, si riferiscono a come droghe immunomodulatory (IMiDs).

Molte proteine della membrana influenzate

Gli studi precedenti hanno indicato che la legatura di IMiDs ad una proteina ha chiamato il cereblon, che provoca la disfunzione di un complesso della proteina sulla superficie delle celle del tumore, la crescita così d'inibizione del tumore.

Un gruppo di ricerca piombo da prof. Florian Bassermann e Vanesa Fernández del der Isar dei rechts di Klinikum dell'ospedale universitario del TUM ora ha decifrato il meccanismo esatto e la portata di questo dysregulation in un nuovo studio.

Hanno scoperto che il cereblon supporta la proteina HSP90 come che cosa è conosciuto come co-chaperon; HSP90 è responsabile della piegatura corretta di migliaia di proteine in cellule umane. Gli scienziati potevano indicare che la funzione di sostegno del cereblon del co-chaperon è specifica per le proteine della membrana.

Queste proteine, che sono ancorate sulla superficie di una cella, sono essenziali affinchè le celle del tumore si sviluppino: Permettono alle celle di comunicare con le celle vicine, passano sopra i segnali della crescita e contengono le sostanze nutrienti importanti.

Sopra il IMiD-trattamento, il cereblon può più non legare al macchinario HSP90 e di conseguenza, perde la sua funzione complementare nel controllo di qualità delle proteine della membrana.

Facendo uso delle analisi proteome di ampiezza, potevamo indicare che tantissime proteine essenziali sulla superficie delle cellule tumorali sono destabilizzate dal IMiD-trattamento. Ciò infine spiega gli effetti insolitamente vasti di queste sostanze.„

Florian Bassermann, oncologo, università di Monaco di Baviera tecnica

Celle affamate del tumore

In mieloma multiplo, le proteine CD98hc e LAT1 sono particolarmente commoventi. Queste proteine assicurano insieme solitamente che le cellule tumorali siano fornite con gli amminoacidi. Poiché le cellule tumorali nel caso del mieloma multiplo hanno un'esigenza particolarmente alta delle sostanze nutrienti come gli amminoacidi, CD98hc e LAT1 sono proteine molto abbondanti in queste celle.

Il gruppo di ricerca ora ha indicato che il IMiD-trattamento diminuisce significativamente l'assorbimento degli amminoacidi essenziali e così inibisce la crescita delle celle del tumore. “Questo muore di fame letteralmente fuori le cellule tumorali,„ spiega Michael Heider, primo autore dello studio.

Nuove opzioni terapeutiche mirate a

La scoperta che le celle di mieloma multiplo possono essere attaccate mirando le proteine CD98hc e LAT1 apre le nuove possibilità per le terapie innovarici in questo cancro corrente incurabile. Insieme a Wolfgang Weber, professore di TUM per medicina nucleare, i ricercatori ha provato una molecola che è CD98hc puntato su, conosciuta come un anticalin.

La molecola era sviluppata di recente da Arne Skerra, professore per la biochimica al TUM. I risultati indicano che la molecola lega specificamente alla proteina CD98hc della superficie delle cellule sia nei modelli del mouse che della coltura cellulare.

Questo anticalin ha potuto quindi essere usato per la terapia e la diagnosi mirate a in futuro. “Gli studi clinici iniziali più ulteriormente per valutare il anticalin già pianificazione,„ dice Bassermann.

Source:
Journal reference:

Heider, M., et al. (2021) The IMiD target CRBN determines HSP90 activity toward transmembrane proteins essential in multiple myeloma. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.046.