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As drogas Immunomodulatory melhoram a taxa de êxito de terapias do cancro

As drogas Immunomodulatory, incluindo o lenalidomide e o pomalidomide dos derivados de Contergan, melhoraram significativamente a terapia de malignidades hematológicas tais como o mieloma múltiplo.

Os pesquisadores na universidade de Munich técnica (TUM) têm promovem agora descodificaram o modo de acção nesta classe de medicamentações. Ao mesmo tempo, identificaram terapias visadas inovativas novas do cancro.

A talidomida da droga foi vendida como um sedativo sob a marca registada Contergan nos anos 50 e nos anos 60. Então, seus efeitos secundários provocaram um dos escândalos farmacêuticos os maiores na história: A medicamentação foi tomada do mercado depois que se tornou conhecida que o uso de Contergan durante a gravidez tinha resultado dentro sobre 10.000 caixas de defeitos congénitos severos.

Actualmente, o lenalidomide das preparações do sucessor e o pomalidomide são prescritos sob a supervisão restrita por oncologistas experientes - os ingredientes activos são uma pedra angular de terapias modernas do cancro.

O uso do lenalidomide e do pomalidomide melhorou consideravelmente a taxa de êxito de terapias e de sobrevivência paciente, particularmente para malignidades hematológicas tais como o mieloma múltiplo. Desde que estas substâncias podem influenciar o sistema imunitário, são referidas como drogas immunomodulatory (IMiDs).

Muitas proteínas da membrana afetadas

Os estudos precedentes mostraram que o ligamento de IMiDs a uma proteína chamou o cereblon, que conduz ao mau funcionamento de um complexo da proteína na superfície de pilhas do tumor, o crescimento assim de inibição do tumor.

Uma equipa de investigação conduzida pelo prof. Florian Bassermann e Vanesa Fernández do der Isar dos rechts de Klinikum do hospital da universidade do TUM tem decifrado agora o mecanismo exacto e o espaço deste dysregulation em um estudo novo.

Descobriram que o cereblon apoia a proteína HSP90 como o que é sabido como um co-acompanhante; HSP90 é responsável para a dobradura correcta dos milhares de proteínas em pilhas humanas. Os cientistas podiam mostrar que a função do apoio do cereblon do co-acompanhante é específica para proteínas da membrana.

Estas proteínas, que são ancoradas na superfície de uma pilha, são essenciais para que as pilhas do tumor cresçam: Permitem pilhas de comunicar-se com as pilhas vizinhas, passam sobre sinais do crescimento, e recolhem nutrientes importantes.

Em cima do IMiD-tratamento, o cereblon pode já não ligar à maquinaria HSP90, e em conseqüência, perde sua função de suporte no controle da qualidade de proteínas da membrana.

Usando análises proteome-largas, nós podíamos mostrar que um grande número proteínas essenciais na superfície das células cancerosas estão desestabilizadas pelo IMiD-tratamento. Isto explica finalmente os efeitos raramente largos destas substâncias.”

Florian Bassermann, oncologista, universidade de Munich técnica

Pilhas esfomeados do tumor

No mieloma múltiplo, as proteínas CD98hc e LAT1 são particularmente afetados. Junto estas proteínas asseguram-se de geralmente que as células cancerosas estejam fornecidas com os ácidos aminados. Desde que as células cancerosas no caso do mieloma múltiplo têm uma necessidade especialmente alta para nutrientes como ácidos aminados, CD98hc e LAT1 são proteínas muito abundantes nestas pilhas.

A equipa de investigação tem mostrado agora que o IMiD-tratamento reduz significativamente a tomada de ácidos aminados essenciais e inibe assim o crescimento das pilhas do tumor. “Isto morre de fome literalmente para fora as células cancerosas,” explica Michael Heider, primeiro autor do estudo.

Opções terapêuticas visadas novas

A descoberta que as pilhas do mieloma múltiplo podem ser atacadas visando as proteínas CD98hc e LAT1 abre possibilidades novas para terapias inovativas neste cancro actualmente incurável. Junto com Wolfgang Weber, o professor do TUM para a medicina nuclear, os pesquisadores testou uma molécula que fosse CD98hc visado, conhecida como um anticalin.

A molécula foi desenvolvida recentemente por Arne Skerra, professor para a química biológica no TUM. Os resultados mostram que a molécula liga especificamente à proteína CD98hc da superfície da pilha em modelos da cultura celular e do rato.

Este anticalin podia conseqüentemente ser usado para a terapia e o diagnóstico visados no futuro. “Os estudos clínicos adiantados para avaliar mais o anticalin estão sendo planeados já,” diz Bassermann.

Source:
Journal reference:

Heider, M., et al. (2021) The IMiD target CRBN determines HSP90 activity toward transmembrane proteins essential in multiple myeloma. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.046.