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Las drogas inmunomoduladores perfeccionan el índice de éxito de terapias del cáncer

Las drogas inmunomoduladores, incluyendo el lenalidomide y el pomalidomide de los derivados de Contergan, han perfeccionado importante la terapia de malignidades hematológicas tales como mieloma múltiple.

Los investigadores en la universidad de Munich técnica (TUM) tienen ahora fomentan decodificaron la manera de la acción en esta clase de medicaciones. Al mismo tiempo, determinaron nuevas terapias apuntadas innovadoras del cáncer.

La talidomida de la droga fue vendida como sedativo bajo nombre comercial Contergan en los años 50 y los años 60. Cuando, sus efectos secundarios accionaron uno de los escándalos farmacéuticos más grandes de la historia: La medicación fue tomada del mercado después de que se supiera que el uso de Contergan durante embarazo había resultado hacia adentro sobre 10.000 casos de los defectos de nacimiento severos.

Actualmente, el lenalidomide de las preparaciones del sucesor y el pomalidomide son prescritos bajo supervisión estricta por los oncólogos experimentados - los ingredientes activos son una piedra angular de las terapias modernas del cáncer.

El uso del lenalidomide y del pomalidomide ha perfeccionado considerablemente el índice de éxito de terapias y de supervivencia paciente, determinado para las malignidades hematológicas tales como mieloma múltiple. Puesto que estas substancias pueden influenciar el sistema inmune, se refieren como drogas inmunomoduladores (IMiDs).

Muchas proteínas de la membrana afectadas

Los estudios anteriores han mostrado que el lazo de IMiDs a una proteína llamó el cereblon, que da lugar al funcionamiento incorrecto de un complejo de la proteína en la superficie de las células del tumor, incremento así de inhibición del tumor.

Un equipo de investigación llevado por profesor Florian Bassermann y Vanesa Fernández del der Isar de los rechts de Klinikum del hospital de la universidad del TUM ahora ha descifrado el mecanismo exacto y la extensión de este dysregulation en un nuevo estudio.

Descubrieron que el cereblon soporta la proteína HSP90 como qué se conoce como co-señora de compañía; HSP90 es responsable del plegamiento correcto de millares de proteínas en células humanas. Los científicos podían mostrar que la función del apoyo del cereblon de la co-señora de compañía es específica para las proteínas de la membrana.

Estas proteínas, que se anclan en la superficie de una célula, son esenciales para que las células del tumor crezcan: Permiten a las células comunicar con las células vecinas, pasan conectado señales del incremento, y admiten los alimentos importantes.

Sobre IMiD-tratamiento, el cereblon puede atar no más a la maquinaria HSP90, y como consecuencia, pierde su función de apoyo en el control de calidad de las proteínas de la membrana.

Usando análisis proteome-anchos, podíamos mostrar que un gran número de proteínas esenciales en la superficie de células cancerosas son desestabilizadas por IMiD-tratamiento. Esto explica final los efectos inusualmente amplios de estas substancias.”

Florian Bassermann, oncólogo, universidad de Munich técnica

Células muertas de hambre del tumor

En mieloma múltiple, las proteínas CD98hc y LAT1 son determinado afectados. Juntas estas proteínas se aseguran generalmente de que suministren las células cancerosas aminoácidos. Puesto que las células cancerosas en el caso del mieloma múltiple tienen una necesidad especialmente alta de alimentos como los aminoácidos, CD98hc y LAT1 son proteínas muy abundantes en estas células.

El equipo de investigación ahora ha mostrado que el IMiD-tratamiento reduce importante la absorción de aminoácidos esenciales e inhibe así el incremento de las células del tumor. “Esto muere de hambre literalmente fuera a las células cancerosas,” explica a Michael Heider, primer autor del estudio.

Nuevas opciones terapéuticas apuntadas

El descubrimiento que las células del mieloma múltiple pueden ser atacadas apuntando las proteínas CD98hc y LAT1 abre las nuevas posibilidades de terapias innovadoras en este cáncer actualmente incurable. Así como Wolfgang Weber, el profesor del TUM para el remedio nuclear, los investigadores probó una molécula que es CD98hc dirigido, conocida como anticalin.

La molécula era recientemente desarrollada por Arne Skerra, profesor para la química biológica en el TUM. Los resultados muestran que la molécula ata específicamente a la proteína CD98hc de la superficie de la célula en modelos del cultivo celular y del ratón.

Este anticalin se podía por lo tanto utilizar para la terapia y la diagnosis apuntadas en el futuro. Los “estudios clínicos tempranos para evaluar más lejos el anticalin se están proyectando ya,” dice Bassermann.

Source:
Journal reference:

Heider, M., et al. (2021) The IMiD target CRBN determines HSP90 activity toward transmembrane proteins essential in multiple myeloma. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.046.