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Nanobodies protegge dalle varianti SARS-CoV-2 nel modello animale

A partire dall'oggi, il coronavirus novello, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha infettato più di 108 milione persone ed ha reclamato le durate di quasi 2,7 milioni globalmente. Questa gestione passata di anno della pandemia COVID-19 ha contato solamente sugli interventi non farmaceutici quali le chiusure del banco, distanziare fisico, la protezione di quelli al rischio intensificato e l'auto-isolamento dei casi sintomatici.

Corrente, vaccini profilattici - sviluppati ad un passo senza precedenti stanno amministrandi attraverso il globo. Tuttavia, molte varianti virali sono emergere, minacciosa il successo degli sforzi in corso. Malgrado le strategie adottate di diminuzione, la pandemia COVID-19 richiede le contromisure multiple.

Nanobodies è una strategia terapeutica potenziale per il trattamento del COVID-19. Mentre molti studi precedenti riferiscono l'attivo dei nanobodies contro SARS-CoV-2 in vitro, nessuno sono stati valutati via l'amministrazione intranasale dei modelli dell'animale.

Xilin Wu, Lin Cheng e Ming Fu, et al. hanno progettato un formato bispecific novello costituito di tre nanobodies, trivalente costruito per essere trivalenti e bispecific per il RBD (dominio obbligatorio del ricevitore) della proteina della punta SARS-CoV-2 e dell'albumina umana (HSA).

La loro pubblicazione recente del bioRxiv* dimostra la protezione 100% sia nella prevenzione che nel trattamento dei mouse transgenici infettati SARS-CoV-2 hACE2 (che esprimono l'enzima di conversione dell'angiotensina umano 2) quando i loro nanobodies costruiti sono amministrati per via nasale.

Nb15-NbH-Nb15, con una configurazione bispecific heterotrimeric novella, ha esibito la potenza potente e vasta di neutralizzazione contro SARS-CoV-2 in vitro e se in vivo la protezione contro l
Nb15-NbH-Nb15, con una configurazione bispecific heterotrimeric novella, ha esibito la potenza potente e vasta di neutralizzazione contro SARS-CoV-2 in vitro e se in vivo la protezione contro l'infezione SARS-CoV-2 in mouse transgenici hACE2 via la consegna intranasale.

Egualmente riferiscono che questo anticorpo bispecific novello ha esibito l'attività inibitoria potente contro il selvaggio tipo e le varianti di SARS-CoV-2, compreso le varianti corrente di circolazione, quali i virus mutanti predominanti nel Regno Unito e nel Sudafrica con la mutazione di N501Y.

Nanobodies di assistenza tecnica

Nanobodies (Nbs) è un tipo particolare di anticorpi prodotti naturalmente dai sistemi immunitari dei camelids, cioè, cammelli, lama ed alpaghe. A differenza degli anticorpi normali fatti da 4 proteine limiti insieme: due catene pesanti e due catene leggere, nanobodies sono fatte da appena 2 proteine: 2 catene pesanti, costituenti un singolo dominio variabile (N.B.:) specifico per gli antigeni obbligatori. Nanobodies è usato come agenti di terapeutica contro l'infezione virale, quale febbre severa con il virus di sindrome della trompocitopenia (SFTSV) ed il virus respiratorio sinciziale (RSV).

In questo studio, un'alpaga è stata immunizzata con la glicoproteina della punta SARS-CoV-2 (s). I ricercatori hanno isolato il Nbs specifico per il RBD da una libreria dei fagi che video il Nbs.

Fra il lotto, hanno identificato tre Nbs (3Nb15,15H N.B.:-N.B.:-N.B.:15, e N.B.:15-Fc) che hanno esibito l'attività potente di neutralizzazione contro il virus in tensione ed egualmente un comitato di SARS-CoV-2 pseudotyped i virus. Per migliorare l'efficacia e la stabilità, hanno costruito le varie configurazioni di Nbs. A causa della neutralizzazione potente contro SARS-CoV-2, i ricercatori hanno trovato che il Nb15-NbH-Nb15- un heterotrimer e Bi-specifico per RBD ed HA, esibito la neutralizzazione più potente del virus.

I ricercatori hanno costruito la N.B.: che consiste di una N.B.: specifica per HA (albumina umana) (NbH) migliorare l'efficacia e la stabilità in vivo. Così, il Nbs Bi-specifico ha consistito di una N.B.: specifica per HA ed altro essere specifico per RBD. Hanno usato (G4S) 3, una proteina del linker per unire ogni N.B.:.

Attività in vivo farmacocinetica

Una volta amministrato via i.n. (intranasale), i.p. (intraperitoneale), o i.v. (dispositivo di venipunzione), i ricercatori hanno osservato che le tre costruzioni si sono metabolizzate rapido. Considerevolmente, soltanto sopra l'amministrazione intranasale, la N.B.: ha localizzato nella trachea e nei polmoni. Ciò suggerisce che l'amministrazione intranasale è un itinerario favorevole affinchè gli anticorpi raggiunga la nasofaringe ed i polmoni in cui repliche SARS-CoV-2.

Poiché15H la N.B.:-N.B.:-N.B.:15 continua per i più di 7 giorni, i ricercatori ha scelto questa costruzione per evitare tutti gli eventi avversi potenziali della droga nell'organismo. Questa costruzione egualmente ha conservato l'attività 100% dopo nebulizzazione, indicante l'applicazione potenziale come una droga nebulized.

Attività Anti-SARS-CoV-2

15HN.B.:-N.B.:-N.B.:15 ha esibito la potenza di sub-ng/ml (pM) contro sia le varianti corrente di circolazione selvaggio tipe che mutanti di SARS-CoV-2, specificamente contro le varianti con le mutazioni di N501Y e di D614G che circolano principalmente nel Regno Unito e nel Sudafrica.

La N.B.: costruita ha dimostrato sia l'efficacia profilattica che terapeutica contro la sfida SARS-CoV-2 in vivo. I ricercatori hanno osservato l'efficacia superiore della protezione, particolarmente quando il Nbs è stato dato nella fase iniziale durante l'infezione.

15HN.B.:-N.B.:-N.B.:15 - potenza ultraelevata di neutralizzazione

Poiché le copie significative di SARS-CoV-2 sono individuate nelle vie respiratorie ed in alcune copie virali nel sangue, è il più efficace da progettare la consegna diretta degli agenti terapeutici nel tratto.

“Suggeriamo che la consegna respiratoria15H di N.B.:-N.B.:-N.B.:15 sia un itinerario di promessa per la prevenzione ed il trattamento dell'infezione SARS-CoV-2 e così autorizziamo ulteriore valutazione clinica.„

Lo studio qui mostra che15H N.B.:-N.B.:-N.B.:15, con una configurazione bispecific heterotrimeric novella, ha esibito la potenza potente e vasta di neutralizzazione contro SARS-CoV-2 in vitro e se in vivo protezione contro l'infezione SARS-CoV-2 in mouse transgenici hACE2 via la consegna intranasale.

Questo studio dimostra significativamente che i nanobodies costruiti mostrano che potenza contro le varianti SARS-CoV-2 - D614G e N501Y - quale sono conferiti ha migliorato la replica ed il transmissibility, emergenti come le varianti globali predominanti.

L'attività di neutralizzazione ultraelevata e vasta dei nanobodies costruiti ha provato in questo studio - che è sia profilattico che terapeutico - forse una delle contromisure che abbiamo bisogno di oggi.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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