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Nanobodies protege contra las variantes SARS-CoV-2 en el modelo animal

A partir de hoy, el coronavirus nuevo, coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, ha infectado a más de 108 millones de individuos y ha demandado las vidas de casi 2,7 millones global. Esta última administración del año del pandémico COVID-19 confió solamente en intervenciones no-farmacéuticas tales como cierres de la escuela, distancia física, blindar de ésos en el riesgo aumentado, y uno mismo-aislamiento de casos sintomáticos.

Actualmente, vacunas profilácticas - desarrolladas en un paso sin precedente se están administrando a través del globo. Sin embargo, muchas variantes virales son el emerger, amenazando al éxito de los esfuerzos en curso. A pesar de las estrategias adoptadas de la mitigación, el pandémico COVID-19 requiere contramedidas múltiples.

Nanobodies es una estrategia terapéutica potencial para tratar COVID-19. Mientras que muchos estudios anteriores denuncian el active de los nanobodies contra SARS-CoV-2 in vitro, no se ha evaluado ningunos vía la administración intranasal de los modelos del animal.

Xilin Wu, Lin Cheng, y Ming Fu, y otros diseñaron un formato bispecific nuevo constituido de tres nanobodies, trivalente construido para ser trivalentes y bispecific para el RBD (dominio obligatorio del receptor) de la proteína del pico SARS-CoV-2 y de la albúmina de suero humana (HSA).

Su trabajo de investigación reciente del bioRxiv* demuestra la protección 100% en la prevención y el tratamiento de los ratones transgénicos infectados SARS-CoV-2 hACE2 (que expresan la enzima angiotensina-que convierte humana 2) cuando sus nanobodies dirigidos se administran intranasal.

Nb15-NbH-Nb15, con una configuración bispecific heterotrimeric nueva, exhibió potencia potente y amplia de la neutralización contra SARS-CoV-2 in vitro y con tal que in vivo protección contra la infección SARS-CoV-2 en los ratones transgénicos hACE2 vía lanzamiento intranasal.
Nb15-NbH-Nb15, con una configuración bispecific heterotrimeric nueva, exhibió potencia potente y amplia de la neutralización contra SARS-CoV-2 in vitro y con tal que in vivo protección contra la infección SARS-CoV-2 en los ratones transgénicos hACE2 vía lanzamiento intranasal.

También denuncian que este anticuerpo bispecific nuevo exhibió actividad inhibitoria potente contra el salvaje-tipo y las variantes de SARS-CoV-2, incluyendo las variantes actualmente de circulación, tales como los virus predominantes del mutante en el Reino Unido y la Suráfrica con la mutación de N501Y.

Nanobodies de la ingeniería

Nanobodies (Nbs) es un tipo determinado de anticuerpos producidos naturalmente por los sistemas inmunes de los camelids, es decir, camellos, llamas, y alpacas. A diferencia de los anticuerpos normales hechos a partir de 4 proteínas limite junto: dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas, nanobodies se hacen de apenas 2 proteínas: 2 cadenas pesadas, constituyendo un único específico variable del dominio (NOTA) para los antígenos obligatorios. Nanobodies se utiliza como agentes de la terapéutica contra la infección viral, tal como fiebre severa con el virus del síndrome de la trombocitopenia (SFTSV) y el virus sincitial respiratorio (RSV).

En este estudio, una alpaca fue inmunizada con la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 (s). Los investigadores aislaron el específico de Nbs para el RBD de una biblioteca bacteriófaga que visualizaba el Nbs.

Entre el lote, determinaron tres Nbs (3Nb15,15H NOTA-NOTA-NOTA15, y NOTA15-Fc) que exhibieron actividad potente de la neutralización contra el virus vivo y también un panel de SARS-CoV-2 pseudotyped virus. Para perfeccionar eficacia y estabilidad, dirigieron diversas configuraciones de Nbs. Debido a la neutralización potente contra SARS-CoV-2, los investigadores encontraron que el Nb15-NbH-Nb15- un heterotrimer y BI-específico para RBD y LO TIENEN, exhibido la neutralización más potente del virus.

Los investigadores construyeron la NOTA que consistía en un específico de la NOTA para TIENEN (albúmina de suero humana) (NbH) perfeccionar la eficacia y la estabilidad in vivo. Así pues, el Nbs BI-específico consistió en un específico de la NOTA para TIENE y el otro ser específico para RBD. Utilizaron (G4S) 3, una proteína de la máquina para hacer chorizos para ensamblar cada NOTA.

Actividad in vivo farmacocinética

Cuando está administrado vía i.n. (intranasal), i.p. (intraperitoneal), o i.v. (intravenoso), los investigadores observaron que las tres construcciones metabolizaron rápidamente. Notablemente, solamente sobre la administración intranasal, la NOTA localizó en la tráquea y los pulmones. Esto sugiere que esté una ruta la administración intranasal favorable para que los anticuerpos alcancen el nasopharynx y los pulmones donde las réplicas SARS-CoV-2.

Porque15H la NOTA-NOTA-NOTA15 continua por más de 7 días, los investigadores eligió esta construcción para evitar cualquier acción adversa potencial de la droga en la carrocería. Esta construcción también conservó la actividad 100% después de la nebulización, indicando el uso potencial como una droga nebulized.

Actividad Anti-SARS-CoV-2

15HNOTA-NOTA-NOTA15 exhibió potencia de sub-ng/ml (P.M.) contra el salvaje-tipo y las variantes actualmente de circulación del mutante de SARS-CoV-2, específicamente contra las variantes con las mutaciones de D614G y de N501Y que circulan predominante en el Reino Unido y la Suráfrica.

La NOTA construida demostró eficacia profiláctica y terapéutica contra el reto SARS-CoV-2 in vivo. Los investigadores observaron eficacia superior de la protección, especialmente cuando el Nbs fue dado a principios de durante la infección.

15HNOTA-NOTA-NOTA15 - potencia ultraalta de la neutralización

Porque las copias importantes de SARS-CoV-2 se descubren en las vías respiratorias y algunas copias virales en la sangre, es el más efectivo diseñar el lanzamiento directo de agentes terapéuticos en el trecho.

“Sugerimos que el lanzamiento respiratorio15H de NOTA-NOTA-NOTA15 sea una ruta prometedora para la prevención y el tratamiento de la infección SARS-CoV-2, y autorizamos así la evaluación clínica adicional.”

El estudio aquí muestra que15H NOTA-NOTA-NOTA15, con una configuración bispecific heterotrimeric nueva, exhibió potencia potente y amplia de la neutralización contra SARS-CoV-2 in vitro y con tal que in vivo protección contra la infección SARS-CoV-2 en los ratones transgénicos hACE2 vía lanzamiento intranasal.

Este estudio demuestra importante que los nanobodies construidos muestran que potencia contra las variantes SARS-CoV-2 - D614G y N501Y - se consultan cuáles aumentó la réplica y la transmisibilidad, emergiendo como las variantes globales predominantes.

La actividad de neutralización ultraalta y amplia de los nanobodies construidos probó en este estudio - que es profiláctico y terapéutico - quizá una de las contramedidas que necesitamos hoy.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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