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Zebrafish d'utilisation de chercheurs pour étudier des interactions cancer-immunisées

Le chercheur Rita Fior de cancer emploie des zebrafish pour étudier le cancer humain. Bien que ceci puisse sembler comme une correspondance peu probable, son travail montre la promesse grande avec de prochaines applications en médicament personnalisé.

Le principe fondamental de l'approche de Fior se fonde sur transplanter les cellules cancéreuses humaines dans des douzaines de larves de zebrafish. Les poissons servent alors « d'éprouvettes vivantes » où des demandes de règlement variées, telles que différentes substances chimiothérapeutiques, peuvent être vérifiées pour indiquer ce que fonctionne bien. L'analyse est rapid, produisant une réponse dans quatre jours courts.

Il y a quelques années, quand Fior développait cette analyse, il a remarqué quelque chose curieuse. « La majorité de cellules tumorales humaines avec succès engrafted dans les poissons, mais quelques tumeurs n'a pas fait. Elle disparaîtrait juste dans un jour ou deux. Cependant, quand j'ai traité les poissons transplantés avec la chimiothérapie, ces tumeurs ne disparaîtraient plus. Elles engrafted beaucoup plus », il indique.

Cette observation apparemment paradoxale a déclenché une hypothèse de fonctionnement neuve. La « chimiothérapie supprime le système immunitaire », Fior explique. « Si la tumeur est rejetée dans des conditions normales, mais prospère chez les animaux immuno-supprimés, alors ceci se dirige vers une explication neuve : le système immunitaire du poisson détruit activement les cellules cancéreuses. Considérant que dans celle qui implantent bien, la tumeur peut supprimer le système immunitaire du poisson. »

Peu après, Fior, avec Vanda Povoa, un étudiant au doctorat dans son laboratoire au centre de Champalimaud pour l'inconnu au Portugal, jeu hors circuit sur un projet de recherche neuf. C'est les conclusions principales, aujourd'hui publié (19 février) dans les transmissions de nature de tourillon, avancent notre compréhension de la façon dont les interactions cancer-immunisées peuvent mener à la résistance et à la croissance tumorale d'immunothérapie. En fin de compte, ces résultats peuvent contribuer au développement des demandes de règlement et de la diagnose neuves.

Bon cop

Après cette observation accidentelle, les chercheurs ont commencé à vérifier systématiquement pourquoi on élimine certaines tumeurs tandis que d'autres survivent.

Ils se sont concentrés sur une paire de cellules de cancer colorectal humaines qui ont été dérivées du même patient mais ont montré ces comportements contrastants. Un a été dérivé de la tumeur primaire et a été continuellement rejeté des poissons ; considérant que l'autre a été dérivé d'une métastase de ganglion lymphatique mais très efficacement implanté.

Ils ont commencé par caractériser les cellules immunitaires qui ont été appelées au site tumoral. Particulièrement, ils changer de plan-dans sur des cellules d'une immunité innée appelée de sous-système.

« Contraire pour mûrir des zebrafish, les larves ont seulement une immunité innée, qui est la première ligne de défense du fuselage. Ceci offre une position avantageuse pour étudier le rôle des cellules immunitaires innées dans le cancer, qui n'est pas très bien compris », Fior explique.

L'équipe a effectué pour mesurer le nombre et le type de cellules immunitaires innées dans le micro-environnement de tumeur. La tumeur primaire [qui obtient rejetée] grouillait avec les cellules immunitaires innées. Mais en revanche, la tumeur métastatique qui implants bien, numéros très clairsemés montrés des cellules immunitaires innées.

Ce résultat a indiqué que la sensation des chercheurs était correcte. Mais pour être sûrs, ils ont dû artificiellement réduire le nombre de cellules immunitaires innées dans les poissons utilisant des approches sélectrices génétiques et de produit chimique. Comme prévu, cette manipulation « a enrégistré » les cellules de l'rejet.

Ensemble, ces résultats montrent un rôle clair pour le système immunitaire inné en éliminant des cellules tumorales. Mais d'autre part, si le système immunitaire est si bon pour se débarasser des cellules cancéreuses « fraîches » de la tumeur primaire, pourquoi la métastase se produirait-elle ?

Mauvais cop

« La raison est que la relation entre le cancer et le système immunitaire est loin de charge statique », dit Fior. « Au début, cellules cancéreuses peut simplement essayer de se cacher du système immunitaire. Mais avec du temps, ils apprennent comment confondre et altérer finalement des cellules immunitaires. Cette évolution se produit par un procédé dynamique « Immunoediting » appelé. Si le procédé est couronné de succès, les cellules altérées commencent à supporter la tumeur de plusieurs manières, y compris envoyer loin d'autres cellules immunitaires qui pourraient vaincre la tumeur. »

Le système immunitaire inné peut-il en soi faire le cancer immunoediting ?

Nos résultats montrent cela oui, il fait en effet. C'est la deuxième étude, à notre connaissance, qui montre ce phénomène. »

Vanda Povoa, étudiant au doctorat, centre de Champalimaud pour l'inconnu, Portugal

Les chercheurs ont observé que nombres de recrue de cellules tumorales non seulement les différents des cellules immunitaires innées mais peuvent également changer leur fonctionnement. Au lieu de combattre la tumeur, les macrophages ont commencé à la supporter et protéger. De façon alarmante, les chercheurs ont expliqué que cette transformation se produit très rapidement.

« Quoique la plupart des cellules de la tumeur primaire sont rejetées dans un jour ou deux, certains survivent. Quand nous transplantés ce petit groupe de survivants de nouveau dans les poissons, nous avons découvert qu'ils avaient déjà acquis des capacités d'immunisé-retouche ! En fait, ils engrafted presque ainsi que les cellules des tumeurs métastatiques », Povoa précise.

Les chercheurs également comparés le profil génétique des cellules tumorales métastatiques et primaires et recensé plusieurs caractéristiques intéressantes. « Nous avons maintenant une liste de gènes candidats et de molécules que nous planification pour étudier. Nous espérons cela en indiquant exactement le mécanisme par lequel les cellules cancéreuses suppriment et altèrent le système immunitaire inné que nous pourrons trouver des moyens de bloquer ce procédé », Fior ajoute.

Donnant à immunothérapie un élan

Rempli de combustible par cet ensemble excitant de résultats, Fior et Povoa sont pleins des régimes à l'avenir. « Il y a tant de choses que nous pouvons faire », dit Fior. « Par exemple, nous savons maintenant que notre analyse de zebrafish peut indiquer si l'environnement de tumeur est immunodépresseur en juste quelques jours. L'immunothérapie est moins pour être efficace dans ces cas. Par conséquent, il peut devenir utile aider notre analyse à déterminer quels patients bénéficieront en grande partie de l'immunothérapie. »

Des des autres pêchent l'équipe pensent environ sont le développement des approches neuves d'immunothérapie. « La majorité de médicaments d'immunothérapie ne comptent pas sur l'immunité innée. Ils amplifient d'autres sous-systèmes immunisés. Mais comme nous avons vu, l'immunité innée a une capacité grande pour combattre le cancer. Par conséquent, le recensement des mécanismes qui amplifient cet effet nous permettra de concevoir les traitements potentiels neufs, qui pourraient être combinés avec celles existantes pour augmenter leur efficacité.  », il conclut.

Source:
Journal reference:

Póvoa, V., et al. (2021) Innate immune evasion revealed in a colorectal zebrafish xenograft model. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21421-y.