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Zebrafish di uso dei ricercatori per studiare le interazioni Cancro-immuni

Il ricercatore Rita Fior del Cancro usa gli zebrafish per studiare il cancro umano. Sebbene questo possa sembrare come una corrispondenza improbabile, il suo lavoro mostra la grande promessa con le prossime applicazioni nella medicina personale.

Il principio di base dell'approccio di Fior conta sul trapianto delle cellule tumorali umane in dozzine di larve di zebrafish. Il pesce poi servisce da “provette viventi„ dove i vari trattamenti, quale la chemioterapia differente droga, può essere provato per rivelare quale funziona il più bene. L'analisi è rapida, producendo una risposta nei quattro brevi giorni.

Determinati anni fa, quando Fior stava sviluppando questa analisi, ha notato qualche cosa di curioso. “La maggior parte delle celle umane del tumore engrafted con successo nel pesce, ma alcuni tumori non ha fatto. Scomparirebbe appena nel giro di un giorno o due. Tuttavia, quando ho trattato il pesce trapiantato con la chemioterapia, questi tumori non scomparirebbero più. Engrafted molto più„, lei richiamano.

Questa osservazione apparentemente paradossale ha avviato una nuova ipotesi di lavoro. “La chemioterapia sopprime il sistema immunitario„, Fior spiega. “Se il tumore è rifiutato in condizioni normali, ma prospera in animali immuno-soppressi, poi questo indica verso una nuova spiegazione: il sistema immunitario del pesce attivamente sta distruggendo le cellule tumorali. Considerando che in quei che impiantino bene, il tumore può sopprimere il sistema immunitario del pesce.„

Presto dopo, Fior, insieme a Vanda Povoa, uno studente di laurea nel suo laboratorio al centro di Champalimaud per lo sconosciuto nel Portogallo, provoca su un nuovo progetto di ricerca. È conclusioni principali, pubblicate oggi (19 febbraio) nelle comunicazioni della natura del giornale, avanzamento la nostra comprensione di come le interazioni Cancro-immuni possono piombo alla resistenza di immunoterapia ed alla crescita del tumore. A lungo termine, questi risultati possono contribuire allo sviluppo di nuovi trattamenti e sistemi diagnostici.

Buon poliziotto

A seguito di questa osservazione serendipitous, i ricercatori hanno cominciato sistematicamente a studiare perché determinati tumori si eliminano mentre altri sopravvivono a.

Hanno messo a fuoco su un paio delle cellule tumorali colorettali umane che sono state derivate dallo stesso paziente ma hanno mostrato questi comportamenti di contrapposizione. Uno è stato derivato dal tumore primario e costantemente è stato rifiutato dal pesce; considerando che l'altro è stato derivato da una metastasi di linfonodo ma è stato impiantato molto efficientemente.

Hanno cominciato caratterizzando le celle immuni che sono state convocate al sito del tumore. Specificamente, hanno zummato sulle celle di un sottosistema chiamato immunità innata.

“Contrario maturare gli zebrafish, le larve hanno soltanto immunità innata, che è la prima linea di difesa dell'organismo. Ciò offre una posizione di vantaggio per studiare il ruolo delle celle immuni innate nel cancro, che non è capito molto bene„, Fior spiega.

Il gruppo è continuato a quantificare il numero ed il tipo di celle immuni innate nel microenvironment del tumore. Il tumore primario [che ottiene rifiutato] stava sciamando con le celle immuni innate. Ma al contrario, il tumore metastatico che innesti bene, numeri molto radi indicati delle celle immuni innate.

Questo risultato ha indicato che l'impressione dei ricercatori era corretta. Ma per essere sicure, hanno dovuto diminuire artificialmente il numero delle celle immuni innate nel pesce facendo uso degli approcci genetici e chimici selettivi. Come previsto, questa manipolazione “ha salvato„ le celle dal rifiuto.

Insieme, questi risultati mostrano un chiaro ruolo per il sistema immunitario innato nell'eliminazione delle celle del tumore. Ma d'altra parte, se il sistema immunitario è così buono a liberarsi delle cellule tumorali “fresche„ dal tumore primario, perché la metastasi accadrebbe?

Cattivo poliziotto

“La ragione è che la relazione fra cancro ed il sistema immunitario è lontano da elettricità statica„, dice Fior. “All'inizio, le cellule tumorali possono provare semplicemente a nascondersi dal sistema immunitario. Ma con tempo, imparano come confondere e definitivo corrompere le celle immuni. Questa evoluzione accade con un trattamento dinamico chiamato “Immunoediting„. Se il trattamento riesce, le celle corrotte cominciano a supportare il tumore in molti modi, compreso mandare via altre celle immuni che potrebbero sgominare il tumore.„

Può il sistema immunitario innato di per sé fare il cancro che immunoediting?

I nostri risultati mostrano quello sì, fa effettivamente. Ciò è il secondo studio, a nostra conoscenza, che mostra questo fenomeno.„

Vanda Povoa, studente di laurea, centro per lo sconosciuto, Portogallo di Champalimaud

I ricercatori hanno osservato che i numeri differenti della recluta delle cellule del tumore non solo delle celle immuni innate ma possono anche cambiare la loro funzione. Invece di combattimento del tumore, i macrofagi hanno cominciato a supportarlo e proteggere. In modo allarmante, i ricercatori hanno dimostrato che questa trasformazione accade molto rapidamente.

“Anche se la maggior parte delle celle dal tumore primario sono rifiutate nel giro di un giorno o due, alcune sopravvivono a. Quando abbiamo trapiantato questo piccolo gruppo di superstiti nuovamente dentro il pesce, abbiamo scoperto che già avevano acquistato immune-modificare le capacità! Infatti, engrafted quasi come pure le celle dai tumori metastatici„, Povoa precisa.

I ricercatori egualmente hanno confrontato il profilo genetico delle celle metastatiche e primarie del tumore ed hanno identificato parecchie funzionalità interessanti. “Ora abbiamo una lista dei geni e delle molecole del candidato che pianificazione studiare. Speriamo quello segnando il meccanismo con esattezza da cui le cellule tumorali sopprimono e corrompono il sistema immunitario che innato potremo trovare i modi del blocco del questo trattamento„, Fior aggiungiamo.

Dando ad immunoterapia una spinta

Rifornito da questo insieme emozionante dei risultati, Fior e Povoa sono pieni delle pianificazioni per il futuro. “Ci sono tante cose che possiamo fare„, diciamo Fior. “Per esempio, ora sappiamo che la nostra analisi di zebrafish può dire se l'ambiente del tumore è immunosopressivo appena in alcuni giorni. L'immunoterapia è meno probabile essere efficace in questi casi. Di conseguenza, la nostra analisi può diventare utile da contribuire a determinare quali pazienti trarranno giovamento principalmente da immunoterapia.„

Un altro inclinano il gruppo stanno pensando circa sono lo sviluppo di nuovi approcci di immunoterapia. “La maggior parte delle droghe di immunoterapia non conta su immunità innata. Amplificano altri sottosistemi immuni. Ma abbiamo veduto, l'immunità innata ha una grande capacità per il combattimento del cancro. Di conseguenza, identificare i meccanismi che ampliano questo effetto permetterà che noi inventiamo le nuove terapie potenziali, che potrebbero combinarsi con quelle esistenti per aumentare la loro efficacia. „, conclude.

Source:
Journal reference:

Póvoa, V., et al. (2021) Innate immune evasion revealed in a colorectal zebrafish xenograft model. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21421-y.