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Zebrafish do uso dos pesquisadores para estudar interacções cancro-imunes

O pesquisador Rita Fior do cancro usa zebrafish para estudar o cancro humano. Embora isto pode parecer como um fósforo improvável, seu trabalho mostra a grande promessa com aplicações próximas na medicina personalizada.

O princípio básico da aproximação de Fior confia em transplantar células cancerosas humanas em dúzias de larvas dos zebrafish. Os peixes servem então como “os tubos de ensaio de vida” onde os vários tratamentos, tais como a quimioterapia diferente se drogam, podem-se ser testados para revelar qual trabalha melhor. O ensaio é rapid, produzindo uma resposta dentro de quatro dias curtos.

Certos anos há, quando Fior desenvolvia este ensaio, observou algo curioso. “A maioria das pilhas humanas do tumor engrafted com sucesso nos peixes, mas alguns tumores não fez. Apenas desapareceriam dentro de um dia ou de dois. Contudo, quando eu tratei os peixes transplantados com a quimioterapia, estes tumores não desapareceriam anymore. Engrafted muito mais”, ela recordam.

Esta observação convenientemente paradoxal provocou uma hipótese de funcionamento nova. A “quimioterapia suprime o sistema imunitário”, Fior explica. “Se o tumor é rejeitado em condições normais, mas prospera em animais immuno-suprimidos, então este aponta para uma explicação nova: o sistema imunitário do peixe está destruindo activamente as células cancerosas. Considerando que em esses que implantam bem, o tumor pode suprimir o sistema imunitário do peixe.”

Logo após, Fior, junto com Vanda Povoa, um estudante doutoral em seu laboratório no centro de Champalimaud para o desconhecido em Portugal, grupo fora em um projecto de investigação novo. É conclusões principais, publicadas hoje (19 de fevereiro) nas comunicações da natureza do jornal, avanço nossa compreensão de como as interacções cancro-imunes podem conduzir à resistência da imunoterapia e ao crescimento do tumor. A longo prazo, estes resultados podem contribuir à revelação de tratamentos e de diagnósticos novos.

Boa bobina

Depois desta observação serendipitous, os pesquisadores começaram sistematicamente a investigar porque determinados tumores são eliminados quando outro sobreviverem.

Centraram-se sobre um par de células cancerosas colorectal humanas que foram derivadas do mesmo paciente mas mostraram-se estes comportamentos de contraste. Um foi derivado do tumor preliminar e rejeitado constantemente dos peixes; considerando que o outro foi derivado de uma metástase de nó de linfa mas implantado muito eficientemente.

Começaram caracterizando as pilhas imunes que foram chamadas ao local do tumor. Especificamente, zumbir-em pilhas de um subsistema chamaram a imunidade inata.

“Contrário para amadurecer zebrafish, as larvas têm somente a imunidade inata, que é a primeira linha do corpo de defesa. Isto oferece uma posição vantajosa estudar o papel de pilhas imunes inatas no cancro, que não é muito bom compreendido”, Fior explica.

A equipe continuou determinar o número e o tipo de pilhas imunes inatas no microambiente do tumor. O tumor preliminar [que obtem rejeitado] estava pululando com pilhas imunes inatas. Mas ao contrário, o tumor metastático que implantes bem, números muito escassos mostrados de pilhas imunes inatas.

Este resultado indicou que a palpite dos pesquisadores estava correcta. Mas para ter certeza, tiveram que artificial reduzir o número de pilhas imunes inatas nos peixes usando aproximações selectivas genéticas e do produto químico. Como esperado, esta manipulação “salvar” as pilhas da rejeição.

Junto, estes resultados mostram um papel claro para o sistema imunitário inato em eliminar pilhas do tumor. Mas por outro lado, se o sistema imunitário é tão bom na obtenção livrado de células cancerosas “frescas” do tumor preliminar, por que a metástase aconteceria?

Bobina ruim

“A razão é que o relacionamento entre o cancro e o sistema imunitário é longe da estática”, diz Fior. “No início, as células cancerosas podem simplesmente tentar esconder do sistema imunitário. Mas com tempo, aprendem como confundir e corromper finalmente pilhas imunes. Esta evolução acontece com um processo dinâmico chamado “Immunoediting”. Se o processo é bem sucedido, as pilhas corrompidas começam a apoiar o tumor de várias maneiras, incluindo enviando afastado outras pilhas imunes que poderiam vencer o tumor.”

Pode o sistema imunitário inato por si mesmo fazer o cancro que immunoediting?

Nossos resultados mostram aquele sim, ele fazem certamente. Este é o segundo estudo, ao nosso conhecimento, que mostra este fenômeno.”

Vanda Povoa, estudante doutoral, centro para o desconhecido, Portugal de Champalimaud

Os pesquisadores observaram que os números diferentes do recruta das pilhas do tumor não somente de pilhas imunes inatas mas podem igualmente mudar sua função. Em vez de lutar o tumor, os macrófagos começaram a apoiá-lo e proteger. Alarmingly, os pesquisadores demonstraram que esta transformação acontece muito rapidamente.

“Mesmo que a maioria de pilhas do tumor preliminar são rejeitadas dentro de um dia ou de dois, algumas sobrevivem. Quando nós transplantamos este grupo pequeno de sobreviventes de novo nos peixes, nós descobrimos que tinham adquirido já a imune-edição de capacidades! De facto, engrafted quase assim como as pilhas dos tumores metastáticos”, Povoa indicam.

Os pesquisadores igualmente compararam o perfil genético de pilhas metastáticas e preliminares do tumor e identificaram diversas características interessantes. “Nós temos agora uma lista de genes e de moléculas do candidato que nós planeamos estudar. Nós esperamos aquele localizando o mecanismo por que as células cancerosas suprimem e corrompem o sistema imunitário que inato nós poderemos encontrar maneiras de obstruir este processo”, Fior adicionamos.

Dando a imunoterapia um impulso

Abastecido por este grupo de excitação de resultados, Fior e Povoa estão completos dos planos para o futuro. “Há tão muitas coisas que nós podemos fazer”, dizemos Fior. “Por exemplo, nós sabemos agora que nosso ensaio dos zebrafish pode dizer se o ambiente do tumor é immunosuppressive apenas em alguns dias. A imunoterapia é menos provável ser eficaz nesses casos. Conseqüentemente, nosso ensaio pode tornar-se útil de ajudar a determinar que pacientes tirarão proveito na maior parte da imunoterapia.”

Outros dobram a equipe estão pensando aproximadamente são a revelação de aproximações novas da imunoterapia. “A maioria de drogas da imunoterapia não confia na imunidade inata. Impulsionam outros subsistemas imunes. Mas como nós vimos, a imunidade inata tem uma grande capacidade para lutar o cancro. Conseqüentemente, identificar os mecanismos que amplificam este efeito permitirá que nós planejem as terapias potenciais novas, que poderiam ser combinadas com as existências para aumentar sua eficácia. ”, conclui.

Source:
Journal reference:

Póvoa, V., et al. (2021) Innate immune evasion revealed in a colorectal zebrafish xenograft model. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21421-y.