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Partículas de interferência defeituosas do vírus da gripe A contra SARS-CoV-2

As estratégias da mitigação foram executadas para controlar (pandemia do coronavirus) a pandemia COVID-19. Desde fim de dezembro de 2019, o agente causal, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) contaminou sobre 111 milhão indivíduos e reivindicou mais de 2,47 vidas. Um ano sobre, os primeiros indivíduos estão sendo vacinas administradas contra o vírus.

Diversos tipos de vacinas estão sob a investigação para endereçar todos os desafios, tais como a capacidade de produção, a logística, o custo, escapes imunes da variação, etc. que as opções terapêuticas são limitadas igualmente altamente para o COVID-19 heterogêneo.

Na busca para um antiviral bandeja-específico amplamente de actuação, uma equipe interdisciplinar de Alemanha testou propor previamente (para o tratamento antiviroso contra infecções da gripe A) - partículas de interferência defeituosas (IAV) do vírus da gripe A (DIPs). A pesquisa é publicada em linha sobre o server da pré-impressão do bioRxiv*.

O devido um grande supressão em seu genoma, os mergulhos de IAV não pode replicate. Também, os mergulhos suprimem e interferem especificamente com a réplica viral homólogo em uma encenação da co-infecção, conhecida como a interferência da réplica. Devido a esta interferência da réplica, os mergulhos de IAV protegem ratos contra uma infecção de outra maneira letal de IAV. Os mergulhos de IAV igualmente estimulam a protecção inata da rendição da imunidade contra vírus tais como o vírus da gripe B e o vírus da pneumonia dos ratos (PVM).

Baseado nestas observações, os pesquisadores propor os mergulhos de IAV como um agente antiviroso eficaz para o tratamento de COVID-19. Testaram sua eficácia contra SARS-CoV-2 in vitro e encontraram a sinalização (JAK/STAT) envolvida.

Inibição da réplica SARS-CoV-2 e espalhamento por mergulhos de IAV. As pilhas de SARS-CoV-2-infected Calu-3 (MOI=0.03) foram tratadas com os mergulhos de IAV (DI244 ou OP7), o IFN-β, ou o remdesivir na infecção do cargo de 1 hora. Para o tratamento DI244 e OP7, concentrado altamente produzido, pilha material cultura-derivado do MERGULHO (Hein e outros, 2021) (Hein e outros, submetido) foi usado. % (v/v) indicam a fracção no que diz respeito ao volume da cultura celular do µL 100. Concentração, 5,6 conservado em estoque x 108 e 1,12 x 1011 167 DI vRNAs/mL para DI244 e OP7, respectivamente. (a) Análise da imunofluorescência da expressão da proteína de SARS-CoV-2 S (verde, magenta: ADN) no dpi 3. Barra da escala, µm 100. (b) Efeito Cytopathic. A afluência (% da inicial) foi medida pela microscopia da vivo-pilha em 2 intervalos de h. As linhas grossas representam dados smoothened (filtro), linhas pontilhadas mostra SD de Savitzky-Golay dos dados originais (n=2, experiências independentes). (c) A escala de concentração eficaz de DI244 e de OP7 comparou a IFN-β e a remdesivir. Os titers virais eram determinados do supernatant no dpi 3 pelo ensaio da chapa. A linha pontilhada da parte superior indica o titer do vírus em pilhas não tratadas, abaixa a linha pontilhada mostras o limite de detecção. As experiências independentes foram conduzidas; o meio +/- o SD (n=3) são mostrados. (d) e (e) inibição do crescimento de SARS-CoV-2 por mergulhos neutralizados. As pilhas contaminadas SARS-CoV-2 foram tratadas com os mergulhos neutralizados activos ou UV em 1 hpi (d) ou em 24 hpi (e). A inibição da porcentagem de tratamento trocista relativo a do crescimento viral é mostrada; o meio +/- SEM (n=3) são descritos.
Inibição da réplica SARS-CoV-2 e espalhamento por mergulhos de IAV. As pilhas de SARS-CoV-2-infected Calu-3 (MOI=0.03) foram tratadas com os mergulhos de IAV (DI244 ou OP7), o IFN-β, ou o remdesivir na infecção do cargo de 1 hora (hpi). Para o tratamento DI244 e OP7, concentrado altamente produzido, pilha material cultura-derivado do MERGULHO (Hein e outros, 2021) (Hein e outros, submetido) foi usado. % (v/v) indicam a fracção no que diz respeito ao volume da cultura celular do µL 100. Concentração, 5,6 conservado em estoque x 108 e 1,12 x 1011 167 DI vRNAs/mL para DI244 e OP7, respectivamente. (a) Análise da imunofluorescência da expressão da proteína de SARS-CoV-2 S (verde, magenta: ADN) no dpi 3. Barra da escala, µm 100. (b) Efeito Cytopathic. A afluência (% da inicial) foi medida pela microscopia da vivo-pilha em 2 intervalos de h. As linhas grossas representam dados smoothened (filtro), linhas pontilhadas mostra SD de Savitzky-Golay dos dados originais (n=2, experiências independentes). (c) A escala de concentração eficaz de DI244 e de OP7 comparou a IFN-β e a remdesivir. Os titers virais eram determinados do supernatant no dpi 3 pelo ensaio da chapa. A linha pontilhada da parte superior indica o titer do vírus em pilhas não tratadas, abaixa a linha pontilhada mostras o limite de detecção (LOD). As experiências independentes foram conduzidas; o meio +/- o SD (n=3) são mostrados. (d) e (e) inibição do crescimento de SARS-CoV-2 por mergulhos neutralizados. As pilhas contaminadas SARS-CoV-2 foram tratadas com os mergulhos neutralizados activos ou UV em 1 hpi (d) ou em 24 hpi (e). A inibição da porcentagem de tratamento trocista relativo a do crescimento viral é mostrada; o meio +/- SEM (n=3) são descritos.

O JAK/STAT é um caminho da sinalização envolvido na resposta imune, na divisão de pilha, na morte celular, e na formação do tumor. A imunidade inata é induzida através dos transdutores da quinase/sinal de Janus e dos activadores da transcrição (JAK/STAT).

Quando se relatar que a réplica SARS-CoV-2 modula e inibe a resposta da interferona (IFN), a adição do IFN inibe a réplica SARS-CoV-2. Contudo, o uso de IFN para o tratamento é de custo elevado e igualmente levanta o risco de efeitos secundários.

Os pesquisadores quiseram saber se os mergulhos de IAV poderiam suprimir a réplica SARS-CoV-2 com sua capacidade para estimular uma resposta fisiológico de IFN nas pilhas de alvo contaminadas.

Para testar este, produziram dois mergulhos prometedores do candidato: um MERGULHO convencional prototípico, bem-caracterizado “DI244” de IAV e um tipo novo do MERGULHO “OP7” de IAV que contem mutações de ponto em vez de um grande supressão interno no genoma que usa uma pilha cultura-basearam a produção.

Para in vitro os estudos, usaram as pilhas Calu-3 (linha celular humana do câncer pulmonar) co-para contaminar com SARS-CoV-2 e DI244 ou OP7, respectivamente. Ambos os mergulhos inibiram completamente a réplica SARS-CoV-2 e a propagação em uma escala comparável a IFN-β ou a tratamento do remdesivir.

Os pesquisadores encontraram que a réplica SARS-CoV-2 está revogada pelo tratamento do MERGULHO de IAV in vitro. Igualmente estabeleceram que a estimulação da imunidade inata causa esta inibição.

Quando uma escala das opções do tratamento (o remdesivir do inibidor da polimerase, os anticorpos monoclonais, ou um cocktail do anticorpo, um dexamethasone do corticosteroide, etc.) for tentada durante esta pandemia, o tratamento dos pacientes COVID-19 com o IFNs não estêve aprovado ainda.

Sabe-se que a infecção SARS-CoV-2 modula e inibe a resposta de IFN. Todo o IFNs (tipo mim, II, e III) exibiu a actividade antivirosa poderoso com réplica SARS-CoV-2 in vitro.

Neste estudo, os pesquisadores observaram que Uv-irradiada e assim material inactivo do MERGULHO mostrou um efeito inibitório residual, indicando que uma actividade específica de IAV mergulha na supressão SARS-CoV-2

Os pesquisadores indicaram que o IAV mergulha confer a protecção no general contra outros vírus respiratórios IFN-sensíveis heterologous. O IAV mergulha enquanto um agente antiviroso eficaz pode potencial suprimir a réplica de variações novas de SARS-CoV-2.

“Considerando a emergência das variações SARS-CoV-2 novas que tornam a eficácia de vários candidatos vacinais duvidosa, a estimulação unspecific da imunidade inata por mergulhos de IAV pode ser vantajosa; em particular, em relação a uma eficácia universal potencial contra tais (e ao futuro) variações novas.”

Estes estudos mostraram que os mergulhos cultura-derivados pilha de IAV são inibidores altamente poderosos da réplica SARS-CoV-2 em pilhas humanas do pulmão. Baseado nos resultados deste estudo, os pesquisadores sugeriram uma estimulação unspecific da imunidade inata por mergulhos de IAV para suprimir a réplica SARS-CoV-2.

Além do que a vacinação, os mergulhos de IAV representam uma opção emocionante para o tratamento profiláctico. Pode impulsionar a imunidade antivirosa em uma pessoa no risco agudo para uma infecção viral. É uma opção eficaz para o tratamento durante uma cargo-infecção adiantada da fase e pode impedir os resultados COVID-19 fatais.

“Nós propor mergulhos de IAV como agentes antivirosos eficazes para o tratamento de COVID-19 e, potencial como agentes antivirosos universais não somente contra subtipos diferentes da gripe mas igualmente contra outros (incluindo recentemente emergir) vírus respiratórios IFN-sensíveis.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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