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Partículas de interferencia defectuosas del virus de la gripe A contra SARS-CoV-2

Las estrategias de la mitigación se han ejecutado para controlar (pandémico del coronavirus) el pandémico COVID-19. Desde finales de diciembre de 2019, el agente causativo, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática ha infectado sobre 111 millones de individuos y ha demandado más de 2,47 vidas. Un año conectado, los primeros individuos están siendo vacunas administradas contra el virus.

Varios tipos de vacunas están bajo investigación para dirigir todos los retos, tales como capacidad de producción, logística, costo, escapes inmunes de la variante, etc. que las opciones terapéuticas también se limitan altamente para el COVID-19 heterogéneo.

En la búsqueda para un antivirus cubeta-específico ampliamente que actuaba, las personas interdisciplinarias de Alemania probaron propuestas previamente (para el tratamiento antivirus contra infecciones de la gripe A) - las partículas de interferencia defectuosas (IAV) del virus de la gripe A (DIPs). La investigación se publica en línea sobre el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

O debido una supresión grande en su genoma, los declives de IAV no puede replegar. También, los declives suprimen e interfieren específicamente con la réplica viral homóloga en un decorado de la co-infección, conocido como interferencia de la réplica. Debido a esta interferencia de la réplica, los declives de IAV protegen ratones contra una infección de otra manera mortífera de IAV. Los declives de IAV también estimulan la protección natural de la representación de la inmunidad contra virus tales como el virus de la gripe B y el virus de la pulmonía de los ratones (PVM).

De acuerdo con estas observaciones, los investigadores propusieron los declives de IAV como agente antivirus efectivo para el tratamiento de COVID-19. Probaron su eficacia contra SARS-CoV-2 in vitro y encontraron la transmisión de señales (JAK/STAT) implicada.

Inhibición de la réplica SARS-CoV-2 y el extenderse por los declives de IAV. Las células de SARS-CoV-2-infected Calu-3 (MOI=0.03) fueron tratadas con los declives de IAV (DI244 u OP7), IFN-β, o el remdesivir en la infección del poste de 1 hora. Para el tratamiento DI244 y OP7, concentrado altamente producido, célula material cultura-derivado del DECLIVE (Hein y otros, 2021) (Hein y otros, presentado) fue utilizado. % (v/v) indica la fracción en cuanto al volumen del cultivo celular del µL 100. Concentración, 5,6 común x 108 y 1,12 x 1011 167 DI vRNAs/mL para DI244 y OP7, respectivamente. (a) Análisis de la inmunofluorescencia de la expresión de la proteína de SARS-CoV-2 S (verde, magenta: DNA) en el dpi 3. Barra de la escala, µm 100. (b) Efecto citopático. La confluencia (% de la inicial) fue medida por microscopia de la vivo-célula en 2 intervalos de h. Las líneas gruesas representan los datos alisados (filtro) de Savitzky-Golay, líneas de puntos demostración SD de los datos originales (n=2, experimentos independientes). (c) El alcance de concentración efectivo de DI244 y de OP7 comparó a IFN-β y al remdesivir. Los títulos virales eran resueltos del sobrenadante en el dpi 3 por análisis de la placa. La línea de puntos de la parte superior indica título del virus en células no tratadas, baja la línea de puntos demostraciones el límite de detección. Los experimentos independientes conducto; medio +/- SD (se muestra
Inhibición de la réplica SARS-CoV-2 y el extenderse por los declives de IAV. Las células de SARS-CoV-2-infected Calu-3 (MOI=0.03) fueron tratadas con los declives de IAV (DI244 u OP7), IFN-β, o el remdesivir en la infección del poste de 1 hora (hpi). Para el tratamiento DI244 y OP7, concentrado altamente producido, célula material cultura-derivado del DECLIVE (Hein y otros, 2021) (Hein y otros, presentado) fue utilizado. % (v/v) indica la fracción en cuanto al volumen del cultivo celular del µL 100. Concentración, 5,6 común x 108 y 1,12 x 1011 167 DI vRNAs/mL para DI244 y OP7, respectivamente. (a) Análisis de la inmunofluorescencia de la expresión de la proteína de SARS-CoV-2 S (verde, magenta: DNA) en el dpi 3. Barra de la escala, µm 100. (b) Efecto citopático. La confluencia (% de la inicial) fue medida por microscopia de la vivo-célula en 2 intervalos de h. Las líneas gruesas representan los datos alisados (filtro) de Savitzky-Golay, líneas de puntos demostración SD de los datos originales (n=2, experimentos independientes). (c) El alcance de concentración efectivo de DI244 y de OP7 comparó a IFN-β y al remdesivir. Los títulos virales eran resueltos del sobrenadante en el dpi 3 por análisis de la placa. La línea de puntos de la parte superior indica título del virus en células no tratadas, baja la línea de puntos demostraciones el límite de detección (LOD). Los experimentos independientes conducto; medio +/- SD (se muestra n=3). (d) y (e) inhibición del incremento de SARS-CoV-2 por los declives desactivados. Las células infectadas SARS-CoV-2 fueron tratadas con los declives desactivados activos o ULTRAVIOLETA en 1 hpi (d) o 24 hpi (e). La inhibición del porcentaje del tratamiento falso en relación con del incremento viral se muestra; medio +/- SEM (se representa n=3).

El JAK/STAT es un camino de la transmisión de señales implicado en la inmunorespuesta, la división celular, la muerte celular, y la formación del tumor. La inmunidad natural se induce vía los transductores de la cinasa/de la señal de Jano y los activadores de la transcripción (JAK/STAT).

Mientras que se denuncia que la réplica SARS-CoV-2 modula e inhibe la reacción del interferón (IFN), la adición del IFN inhibe la réplica SARS-CoV-2. Sin embargo, el uso de IFN para el tratamiento es de alto coste y también plantea el riesgo de efectos secundarios.

Los investigadores se preguntaban si los declives de IAV podrían suprimir la réplica SARS-CoV-2 con su capacidad de estimular una reacción fisiológica de IFN en las células de objetivo infectadas.

Para probar esto, produjeron dos declives prometedores del candidato: un DECLIVE convencional prototípico, bien-caracterizado “DI244” de IAV y un tipo nuevo del DECLIVE “OP7” de IAV que contenía mutaciones de punto en vez de una supresión interna grande en el genoma usando una célula cultura-basaron la producción.

Para los estudios ines vitro, utilizaron las células Calu-3 (variedad de células humana del cáncer de pulmón) co-para infectar con SARS-CoV-2 y DI244 u OP7, respectivamente. Ambos los declives inhibieron totalmente la réplica SARS-CoV-2 y la extensión en un alcance comparable a IFN-β o al tratamiento del remdesivir.

Los investigadores encontraron que la réplica SARS-CoV-2 es abrogada por el tratamiento del DECLIVE de IAV in vitro. También establecieron que el estímulo de la inmunidad natural causa esta inhibición.

Mientras que un alcance de las opciones del tratamiento (el remdesivir del inhibidor de la polimerasa, los anticuerpos monoclonales, o un cóctel del anticuerpo, un dexamethasone del corticosteroide, un etc.) se ha intentado durante este pandémico, el tratamiento de los pacientes COVID-19 con el IFNs no se ha aprobado todavía.

Se sabe que la infección SARS-CoV-2 modula e inhibe la reacción de IFN. Todo el IFNs (tipo I, II, e III) actividad antivirus potente exhibida con la réplica SARS-CoV-2 in vitro.

En este estudio, los investigadores observaron que Ultravioleta-haber irradiado y material inactivo del DECLIVE mostró así un efecto inhibitorio residual, indicando que una actividad específica de IAV sumerge en la supresión SARS-CoV-2

Los investigadores declararon que los declives de IAV consultan protección en general contra otros virus respiratorios IFN-sensibles heterólogos. El IAV sumerge mientras que un agente antivirus efectivo puede potencialmente suprimir la réplica de nuevas variantes de SARS-CoV-2.

“En vista de la aparición de las nuevas variantes SARS-CoV-2 que hacen la eficacia de diversos candidatos vaccíneos cuestionable, el estímulo no específico de la inmunidad natural por los declives de IAV puede ser ventajoso; particularmente, en relación con una eficacia universal potencial contra tales nuevas (y futuro) variantes.”

Estos estudios mostraron que los declives cultura-derivados célula de IAV son inhibidores altamente potentes de la réplica SARS-CoV-2 en células humanas del pulmón. De acuerdo con los resultados de este estudio, los investigadores sugirieron un estímulo no específico de la inmunidad natural por los declives de IAV para suprimir la réplica SARS-CoV-2.

Además de la vacunación, los declives de IAV representan una opción emocionante para el tratamiento profiláctico. Puede reforzar inmunidad antivirus en una persona en el riesgo agudo para una infección viral. Es una opción efectiva para el tratamiento durante una poste-infección temprana de la fase y puede prevenir los resultados fatales COVID-19.

“Proponemos declives de IAV como agentes antivirus efectivos para el tratamiento de COVID-19 y, potencialmente como agentes antivirus universales no sólo contra diversos subtipos de la gripe pero también contra otros (nuevamente emerger incluyendo) virus respiratorios IFN-sensibles.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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