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L'agonista del ricevitore di cannabinoido mostra l'effetto protettivo potenziale sulle celle umane del cuore di SARS-CoV-2-infected

Mentre gli scienziati continuano a cercare gli efficaci antidoti per dirigere ed il danno indiretto causato dal coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, una nuova pubblicazione della pubblicazione preliminare inviata al " server " del bioRxiv* dimostra il potenziale degli agonisti del ricevitore di cannabinoido di alleviare il danno del miocardio in questa circostanza anche in assenza di tutto l'effetto inibitorio sull'infezione virale come tale.

Le funzionalità dell'infezione SARS-CoV-2

Il virus SARS-CoV-2 sembra essere un virus soprattutto respiratorio, ma egualmente determina molti altri effetti quali i segni e sintomi neurologici, sintomi dell'intestino e funzionalità cardiovascolari.

Il virus usa l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) della membrana cellulare ospite come suo ricevitore dell'entrata. ACE2 è espresso agli alti livelli sulle celle di muscolo cardiaco in pazienti che già hanno malattia cardiovascolare. Inoltre, il virus è stato trovato per infettare i cardiomyocytes derivati dalle cellule staminali pluripotent incitate (iPSCs), chiamate hiPSC-CMs.

Molti studi hanno indicato il danno e l'infiammazione del miocardio diffusi con infiltrazione dalle celle immuni. Inoltre, manifestazione hiPSC-CMs un'più alta espressione dei geni infiammatori quali IL-6, IL-8 e TNF-α. La pletora risultante di citochine infiammatorie piombo ai cambiamenti nelle celle di muscolo del cuore, quali le aritmia, l'ipertrofia, la morte delle cellule e la trasformazione dei fibroblasti nei myofibroblasts.

I segni della lesione del muscolo cardiaco includono gli alti livelli della chinasi della creatina ed allattano attività della deidrogenasi (LDH). Lo studio corrente mette a fuoco su classe A di droghe che possono modulare questi effetti nocivi in pazienti infettati e nei pazienti dell'ossequio di guida con COVID-19 severo, compreso danno cardiovascolare.

Cannabinoidi ed infiammazione

La sorgente di queste droghe è l'impianto della cannabis (cannabis sativa), dell'origine con i capelli bianchi. Rende una serie di composti farmacologici quali i phytocannabinoids, compreso delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), un agente altamente psicoattivo. Endocannabinoids ed i cannabinoidi sintetici sono egualmente di grande interesse.

L'ultimo comprende la VITTORIA 55,212-2 (VITTORIA), un agonista misto CB1/CB2, è un composto con gli effetti inibitori riferiti sull'espressione del virus di HIV-1 in vitro. I cannabinoidi egualmente sono stati trovati per agire sul tipo 1 dei ricevitori di cannabinoido (CB1R) e/o per digitare - 2 (CB2R) per diminuire l'espressione ACE2 in un intervallo del epithelia in vitro ed anche per avere beni antinfiammatori.

Nella ricerca più iniziale, la VITTORIA è stata trovata per diminuire l'attivazione microglial dopo l'esposizione (LPS) del lipopolysaccharide, per fare diminuire i livelli di TNF-α e di IL-6 in plasma e per diminuire l'infiammazione in celle epiteliali del polmone curate con TNF-α, mentre migliorava l'attività infiammatoria in macrofagi. Gli alti livelli dei cannabinoidi hanno impedito l'infiammazione in epithelia incubata con TNF-α e IFN-γ.

La VITTORIA non diminuisce l'espressione ACE2

Gli scienziati hanno trovato che la VITTORIA non pregiudica l'espressione di ACE2 sul hiPSC-CMs che esprimono CB1R. Nessuno fa questa molecola impedisce o diminuisce l'infezione SAR-CoV da tutto il meccanismo di ACE2-independent. La VITTORIA non non piombo ad una riduzione significativa della replica SARS-CoV-2 l'uno o l'altro.

La VITTORIA non diminuisce l
La VITTORIA non diminuisce l'infezione SARS-CoV-2 e la replica in hiPSC-CMs. (A) Immunomicrographs di DERISIONE e di SARS-CoV-2-infected hiPSC-CM pretrattati o non con 1 VITTORIA del μM per 24 ore. HiPSC-CM immunostained per il siero convalescente SARS-CoV-2 (CS) (rosso) e counterstained con DAPI (blu) all'post-infezione 48h. Barra del disgaggio: μm 50. (B) percentuale delle celle del positivo del CS. Il immunoreactivity del CS era comparabile fra (26±12%) hiPSC-CM trattato (30±15%) e non trattato. (C) la quantificazione virale di titolo da placca che forma l'analisi delle unità facendo uso dei supernatants del SARS-CoV-2 ha infettato il hiPSC-CMs. Il titolo virale era comparabile fra (2,18 × 105 PFU/mL del × 106±9.96) hiPSC-CM trattato (6,99 × 105 PFU/mL del × 105±4.39) e non trattato. Le barre di errore rappresentano gli errori standard dei mezzi (SEMs) da tre esperimenti indipendenti.

La VITTORIA diminuisce le citochine infiammatorie

COVID-19 severo è pensato per derivare dalle risposte immunitarie infiammatorie dysregulated che piombo agli eccessivi livelli di citochine infiammatorie nella circolazione sistemica, piombo al danno dell'multi-organo. Come tale, lo studio ha trovato che la VITTORIA ha impedito gli alti livelli della versione di citochina in celle infettate esposte PER ESTRARRE, riguardante i comandi o le celle infettate.

La VITTORIA diminuisce gli indicatori di lesione

L'infezione SARS-CoV-2 piombo al apoptosis in hiPSC-CMs, piombo al danno della membrana di plasma ed alla dispersione di LDH. Quindi, gli alti livelli di questa molecola fungono da indicatore di lesione. Tuttavia, il trattamento con la VITTORIA è trovato per ridurre i livelli di LDH in celle infettate SARS-CoV-2 confrontate alle celle infettate non trattate, comunque non al riferimento livella.

Che cosa sono le implicazioni?

Lo studio ha esplorato il potenziale affinchè i cannabinoidi impedisca e di trattare COVID-19 in virtù dei loro beni antinfiammatori, cella-protettivi ed antivirali conosciuti. I risultati indicano che la VITTORIA sintetica di cannabinoido diminuisce il danno delle cellule dopo l'infezione da SARS-CoV-2 in hiPSC-CMs.

ESTRAGGA la versione anche diminuita di citochina, già bassa, dai cardiomyocytes infettati con questo virus.

Questo è il primo studio che mostra i beni antinfiammatori e protettivi di un agonista di cannabinoido in hiPSC-CMs infettato con SARS-CoV-2.„

L'errore ai livelli del downregulate ACE2 in hiPSC-CMs infettato potrebbe essere dovuto il ruolo protettivo di ACE2 su salubrità cardiovascolare. Il ricevitore estesamente espresso CB1 non è riuscito a mostrare alcun'associazione con l'infezione diminuita o il titolo virale dopo l'associazione di VITTORIA in hiPSC-CMs.

L'assenza di espressione CB2 sul hiPSC-CMs può spiegare perché la VITTORIA non potrebbe modulare l'infezione SARS-CoV-2 o la replica in queste celle.

Una volta esposte allo sforzo, le celle immuni ed i fibroblasti cardiaci sono le celle principali impegnate nella produzione delle citochine infiammatorie, ma le celle di muscolo cardiaco egualmente svolgono un ruolo. Questo studio ha confermato che il hiPSC-CMs ha rilasciato IL-6, IL-8 e TNF-α ai livelli elevati dopo l'infezione SARS-CoV-2.

Ciò ha potuto essere dovuto la mancanza di ossigeno dovuto la depressione respiratoria causata da danno ai polmoni in COVID-19 e nell'infiammazione sistematica incontrollata. Secondo le indicazioni della ricerca più iniziale che comprende l'infezione di trypanosoma cruzi del muscolo di cuore, la versione infiammatoria locale di citochina ha potuto anche contribuire.

La VITTORIA è stata associata con i livelli più bassi di tutte e tre le citochine rilasciate dal hiPSC-CMs infettato, supportante i simili risultati in altri tessuti esposti alle proteine tossiche. Quindi, la VITTORIA sembra avere beni antinfiammatori e protettivi sulle celle cardiache infettate con il virus.

Mentre altri ricevitori quale la famiglia di TRP (canale potenziale del ricevitore transitorio) possono partecipare alla riduzione della VITTORIA dei livelli di LDH, l'alta affinità per i ricevitori CB1 indicati dalla VITTORIA indica che questi ricevitori soprattutto sono compresi nella riduzione di attività di LDH.

La modulazione di TRP dalla VITTORIA è osservata soltanto con i livelli elevati di VITTORIA, dieci volte alle concentrazioni utilizzate nello studio corrente, che supporta il ruolo dei ricevitori CB1 piuttosto che TRP nella modulazione dell'attività di LDH.

I risultati supportano l'effetto antinfiammatorio e protettivo dei cannabinoidi, mediato dal ricevitore CB1. Questo modello cardiaco in vitro del miocita dovrebbe essere continuato con gli studi più avanzati per esplorare le applicazioni cliniche potenziali dei cannabinoidi nell'impedire il danno del muscolo di cuore in SARS-CoV-2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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