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Tre antibiotici di decenni hanno potuto offrire un'alternativa agli agli antidolorifici basati a opioide

Tre antibiotici di decenni amministrati insieme possono bloccare un tipo di dolore avviato da danno del nervo in un modello animale, i ricercatori sudoccidentali di UT riferiscono. L'individuazione, pubblicata oggi online in PNAS, potrebbe offrire un'alternativa agli agli antidolorifici basati a opioide, farmaci inducenti al vizio di prescrizione che sono responsabili di un'epidemia di abuso negli Stati Uniti.

Oltre 100 milione Americani sono influenzati da dolore cronico e da un quarto di questi dolore di esperienza su base giornaliera, un carico che costa ogni anno i $600 miliardo stimato negli stipendi persi e nelle spese mediche. Per molti di questi pazienti - quelli con cancro, diabete, o il trauma, per esempio - il loro dolore è neuropatico, significando che ha causato da danneggiamento dei nervi dipercezione.

Per trattare il dolore cronico, le prescrizioni per gli antidolorifici dell'opioide sono aumentato esponenzialmente dal fine degli anni 90, piombo ad un aumento nell'abuso ed in dosi eccessive. Malgrado l'esigenza disperata dei farmaci di dolore più sicuri, lo sviluppo di nuovo farmaco da vendere su ricetta medica assume la direzione tipicamente di una decade e più di $2 miliardo secondo uno studio dai ciuffi concentrano per lo studio sullo sviluppo della droga, spiegano la guida Enas S. Kandil, M.D., professore associato di anestesiologia e gestione di studio di dolore a UTSW.

Cercando un'alternativa agli opioidi, a Kandil ed ai suoi colleghi sudoccidentali di UT - compreso Hesham A. Sadek, M.D., Ph.D., professore di medicina interna, di biologia molecolare e di biofisica; Tracci Henkemeyer, il Ph.D., professore della neuroscienza; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., istruttore di medicina interna; e ping Wang, Ph.D., un ricercatore postdottorale - ha esplorato il potenziale delle droghe già approvate da Food and Drug Administration (FDA).

Il gruppo ha messo a fuoco su EphB1, una proteina trovata sulla superficie delle cellule nervose, che Henkemeyer ed i suoi colleghi hanno scoperto durante la sua formazione postdottorale quasi tre decadi fa. La ricerca ha indicato che questa proteina è chiave per la produzione del dolore neuropatico. I mouse geneticamente alterati per eliminare tutto il EphB1 non ritengono il dolore neuropatico, lui spiega. Anche i mouse con la metà della quantità usuale di questa proteina sono resistenti a dolore neuropatico, suggerente che promessa di EphB1 come obiettivo per l'dolore-alleviamento droghi. Purtroppo, nessuna droga conosciuta inattiva EphB1.

Esplorando questo angolo più ulteriormente, Ahmed ha utilizzato il computer che modella per scandire una libreria delle droghe approvate dalla FDA, difficile se le loro strutture molecolari avessero il diritto la forma e la chimica per legare a EphB1. La loro ricerca ha risultato tre tetracicline, membri di una famiglia degli antibiotici usati dagli anni 70. Queste droghe - demeclocycline, clorotetraciclina e minociclina - hanno una lunga storia di sicurezza di utilizzo e di effetti secondari minimi, Ahmed dice.

Per studiare a se queste droghe potrebbero legare ed inattivare EphB1, il gruppo ha combinato la proteina e queste droghe nelle capsule di Petri ed ha misurato l'attività di EphB1. Abbastanza sicura, ciascuna di queste droghe ha inibito la proteina alle dosi relativamente basse. Facendo uso di cristallografia a raggi x, Wang imaged la struttura di EphB1 con clorotetraciclina, indicante che le misure della droga ordinatamente in una casella nel dominio catalitico della proteina, una parte chiave necessaria affinchè EphB1 funzionino.

In tre modelli differenti del mouse di dolore neuropatico, le iniezioni di queste tre droghe in associazione hanno smussato significativamente le reazioni agli stimoli dolorosi quali il calore o la pressione, con il tripletto che raggiunge determinato un maggior effetto alle dosi più basse che ogni droga. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli ed i midolli spinali di questi animali, hanno confermato che EphB1 sulle celle di questi tessuti era stato inattivato, la causa probabile per la loro resistenza di dolore. Una combinazione di queste droghe ha potuto potere smussare il dolore in esseri umani anche, la fase seguente per questa ricerca, dice Kandil.

A meno che troviamo le alternative agli opioidi per dolore cronico, continueremo a vedere una spirale nell'epidemia dell'opioide. Questo studio mostra che cosa può accadere se riunite gli scienziati ed i medici con esperienza diversa dagli ambiti di provenienza differenti. Stiamo aprendo la finestra a qualche cosa di nuovo.„

Enas S. Kandil, gestione di M.D., di professore associato, di anestesiologia e di dolore, UT sudoccidentale