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Três antibióticos de há décadas podiam oferecer uma alternativa aos analgésicos opiáceo-baseados

Três antibióticos de há décadas administrados junto podem obstruir um tipo de dor provocado por dano do nervo em um modelo animal, os pesquisadores do sudoeste de UT relatam. Encontrar, publicado hoje em linha em PNAS, poderia oferecer uma alternativa aos analgésicos opiáceo-baseados, as medicamentações aditivas da prescrição que são responsáveis para uma epidemia do abuso nos E.U.

Sobre 100 milhão americanos são afectados pela dor crônica, e por um quarto destes dor da experiência numa base diária, uma carga que custe uns $600 bilhões calculado em salários perdidos e em despesas médicas todos os anos. Para muitos destes pacientes - aqueles com cancro, diabetes, ou traumatismo, por exemplo - sua dor é neuropathic, significando que causou por dano aos nervos dedetecção.

Para tratar a dor crônica, as prescrições para analgésicos do opiáceo aumentaram exponencial desde o final dos anos 90, conduzindo a uma elevação no abuso e nas overdose. Apesar da necessidade desesperada para umas medicamentações de dor mais seguras, a revelação de um medicamento de venta com receita novo toma tipicamente sobre uma década e mais de $2 bilhões de acordo com um estudo pelos topetes centram-se para o estudo da revelação da droga, explicam-se o líder Enas S. Kandil, M.D., professor adjunto da anestesiologia e gestão do estudo da dor em UTSW.

Procurando uma alternativa aos opiáceo, ao Kandil e a seus colegas do sudoeste de UT - incluindo Hesham A. Sadek, M.D., Ph.D., professor da medicina interna, da biologia molecular, e da biofísica; Marque Henkemeyer, Ph.D., professor da neurociência; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instrutor da medicina interna; e sibilo Wang, Ph.D., um pesquisador pos-doctoral - explorou o potencial das drogas já aprovadas por Food and Drug Administration (FDA).

A equipe focalizou em EphB1, uma proteína encontrada na superfície das pilhas de nervo, que Henkemeyer e seus colegas descobriram durante sua formação pos-doctoral quase três décadas há. A pesquisa mostrou que esta proteína é chave para produzir a dor neuropathic. Os ratos alterados genetically para remover todo o EphB1 não sentem a dor neuropathic, ele explicam. Mesmo os ratos com metade da quantidade usual desta proteína são resistentes à dor neuropathic, sugerindo que promessa de EphB1 como um alvo para dor-aliviar se drogue. Infelizmente, nenhuma droga conhecida neutraliza EphB1.

Explorando este ângulo mais, Ahmed usou o computador que modela para fazer a varredura de uma biblioteca de drogas aprovados pelo FDA, testando se suas estruturas moleculars tiveram a forma e a química direitas a ligar a EphB1. Sua busca girou acima de três tetracyclines, membros de uma família dos antibióticos usados desde os anos 70. Estas drogas - demeclocycline, chlortetracycline, e minocycline - têm uma longa história do uso seguro e de efeitos secundários mínimos, Ahmed diz.

Para investigar a se estas drogas poderiam ligar e neutralizar EphB1, a equipe combinou a proteína e estas drogas em pratos de petri e mediu a actividade de EphB1. Certo bastante, cada um destas drogas inibiu a proteína em doses relativamente baixas. Usando o cristalografia do raio X, Wang imaged a estrutura de EphB1 com chlortetracycline, mostrando que os ajustes da droga ordenadamente em um bolso no domínio catalítico da proteína, uma parcela chave necessária para que EphB1 funcione.

Em três modelos diferentes do rato da dor neuropathic, as injecções destas três drogas na combinação blunted significativamente reacções aos estímulos dolorosos tais como o calor ou a pressão, com a objectiva tripla que consegue um efeito maior em umas mais baixas doses do que cada droga individualmente. Quando os pesquisadores examinaram os cérebros e as medulas espinais destes animais, confirmaram que EphB1 nas pilhas destes tecidos tinha sido neutralizado, a causa provável para sua resistência da dor. Uma combinação destas drogas pôde poder blunt também a dor nos seres humanos, a fase seguinte para esta pesquisa, diz Kandil.

A menos que nós encontrarmos alternativas aos opiáceo para a dor crônica, nós continuaremos a ver uma espiral na epidemia do opiáceo. Este estudo mostra o que pode acontecer se você reune cientistas e médicos com experiência diferente dos fundos diferentes. Nós estamos abrindo o indicador a algo novo.”

Enas S. Kandil, gestão de M.D., de professor adjunto, de anestesiologia e de dor, UT do sudoeste