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O estudo oferece introspecções novas da “no tipo doença Niemann-Picareta de C”

Nas comunicações da natureza do jornal, os cientistas do centro alemão para as doenças de Neurodegenerative (DZNE) relatam resultados novos nos mecanismos da “do tipo doença Niemann-Picareta de C” (NPC).

Esta desordem rara do cérebro manifesta principalmente na infância e inclui sintomas neurológicos e psiquiátricas severos. Os pesquisadores conduzidos pelo Dr. Sabina Tahirovic têm encontrado agora a evidência que já em uma fase inicial, NPC são associadas com o neuroinflammation e que esta circunstância é provocada pelo transporte intracelular danificado do lipido.

Além, identificaram características patológicas no sangue dos indivíduos afetados que no futuro poderiam ajudar a melhorar o monitor o curso da doença e da resposta à terapia.

NPC é uma desordem metabólica hereditária e entre as doenças raras. Em Alemanha, calcula-se para afectar várias centenas povos. Nestes indivíduos, as moléculas gordas - conhecidas como lipidos - acumulam em seus cérebros e em outros órgãos tais como o fígado. As conseqüências são severas: variando das psicose, das apreensões epiléticos, dos distúrbios no movimento e da coordenação aos prejuízos e à demência cognitivos.

NPC manifesta principalmente na infância. As terapias actuais podem aliviar sintomas um tanto, mas não podem sustentàvel parar a progressão da doença. Muitos pacientes afetados por NPC morrem antes que alcancem a idade adulta.”

Dr. Sabina Tahirovic, líder do grupo de investigação, centro alemão para doenças de Neurodegenerative

Inflamações adiantadas

NPC é causado por defeitos em um de dois genes: NPC1 e NPC2. Ambos são essenciais para o lipido que recicl e o cérebro é particularmente sensível a tais defeitos. Em NPC, os neurónios tornam-se sobrecarregados com o colesterol e os outros lipidos, conduzindo às deficiências orgânicas e, a longo prazo, à morte dos neurônios. As pilhas imunes do cérebro, o microglia, são afectadas igualmente pela doença. Processos inflamatórios do disparador do Microglia; os peritos referem este como o “neuroinflammation”. “Até aqui, a reacção do microglia foi considerada acontecer em fases atrasadas da doença. Nós temos encontrado agora que o neuroinflammation ocorre antes da perda neuronal,” Tahirovic explicamos. “Assim, os processos inflamatórios não são necessariamente uma resposta a dano neuronal, como antecipado. A inflamação começa antes e parece contribuir à progressão da doença.” Os resultados da equipe de Tahirovic são baseados em estudos nos ratos com o gene NPC1 defeituoso. Notável, nos seres humanos, aproximadamente 95 por cento de casos de NPC são devido às falhas neste gene.

Fora do controle

O Microglia tem uma função protectora que inclua a sucata celular de cancelamento remoto. Contudo, os cientistas de Munich encontraram que as pilhas imunes se comportaram excedente agressivelmente. “O microglia pareceu fora do controle e mais provável fazer o dano do que bom. Em nossas experiências, mostraram que uma tendência a sobre-ambicioso inala o material celular,” Tahirovic disse. Em sua busca para as causas deste mau comportamento, os pesquisadores olharam um olhar mais atento os processos dentro das pilhas: com resultados surpreendentes. “Até aqui, sups-se que a acumulação de lipidos em NPC danifica a maquinaria da degradação. Contudo, nossos estudos apontam aos problemas do transporte. Isto significa que os lipidos poderiam bem ser degradados, mas na maneira lá, obtêm colados em um engarrafamento molecular,” disse o pesquisador de Munich.

Amostras de sangue dos pacientes

Além do que estes estudos nos ratos, a equipe de Tahirovic igualmente examinou amostras de sangue dos pacientes com NPC. Os agradecimentos a uma colaboração com o departamento da neurologia no Ludwig-Maximilians-Universität München, os pesquisadores podiam analisar o sangue de um total de sete pacientes. “Este é bastante um grande número porque NPC é tão raro,” Tahirovic indicou. “O microglia humano é difícil de alcançar, isto exigiria a tomada do tecido de cérebro. É por isso nós olhamos os glóbulos brancos. Especificamente em macrófagos assim chamados, são familiares próximos ao microglia.”

Biomarkers potenciais

Certamente, as similaridades numerosas foram encontradas entre os macrófagos dos pacientes e o microglia dos ratos com NPC-como patologia - ambos em termos das características moleculars e do comportamento phagocytic agressivo. “Os macrófagos parecem espelhar as características chaves do microglia. Se igualmente respondem em uma maneira similar como o microglia às terapias, puderam ser úteis como biomarkers,” Tahirovic disse. “Isto expandiria o conjunto de ferramentas existente. Porque presentemente, monitorar a progressão da doença de NPC e a resposta aos tratamentos é limitada essencialmente a observar sintomas clínicos.”

Terapias combinadas

Aproximações actuais a tratar o alvo de NPC para reduzir a quantidade de lipidos nas pilhas. “Geralmente, isto faz o sentido, porque a sobrecarga do lipido está provocando a doença. Contudo, nossos resultados sublinham a importância de processos inflamatórios. A tal ponto que, a combinação de redução do lipido e a modulação da resposta imune devem igualmente ser consideradas na revelação da terapia,” disse Tahirovic.

Source:
Journal reference:

Colombo, A., et al. (2021) Loss of NPC1 enhances phagocytic uptake and impairs lipid trafficking in microglia. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21428-5.