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L'écran de CRISPR recense les immunosuppresseurs cliniquement reconnus qui pourraient traiter des infections de coronavirus

Les chercheurs en Suisse et en Allemagne ont recensé des facteurs de cellule hôte priés pour la réplication de coronavirus qui pourrait servir d'objectifs à la demande de règlement avec des médicaments clinique-approuvés.

L'équipe a constaté que plusieurs gènes liés autophagy étaient des facteurs courants de défense du hôte exigés pour la réplication des coronaviruses endémiques et apparaissants.

Ces coronaviruses comprennent le coronavirus nouveau 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère responsable de la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19).

Autophagy - réponse cellulaire aux facteurs de stress tels que l'hypoxie ou l'infection - comporte la réutilisation des protéines et des organelles pour mettre à jour l'homéostasie. Les voies de trafic variées activent le transport du matériau cytoplasmique au lysosome, où il est détruit.

Parmi les gènes liés autophagy étaient trois immunophilins - les protéines élevées d'affinité-récepteur qui grippent particulièrement à certains immunodépresseurs.

En outre, l'inhibition des immunophilins avec des médicaments clinique-approuvés Cyclosporin A et Alisporivir a eu comme conséquence la réduction dépendante de la dose de réplication de coronavirus en cellules épithéliales nasales humaines primaires.

L'étude a été entreprise par une équipe de l'institut de la virologie et l'immunologie à Berne et Mittelhäusern, la Suisse et Ruhr-Universität Bochum en Allemagne

« De façon générale, nous avons recensé les facteurs d'hôte qui sont essentiels pour la réplication de coronavirus et expliquons que ces facteurs constituent les objectifs potentiels pour l'intervention thérapeutique par les médicaments cliniquement reconnus, » écrit Volker Thiel et l'équipe.

Une version de prétirage du papier est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Trois coronaviruses hautement pathogènes ont apparu pendant les deux dernières décennies

Les deux dernières décennies ont vu l'émergence de trois coronaviruses hautement pathogènes, y compris le virus Radars à ouverture synthétique-CoV responsable des manifestations 2002-2004 de radar à ouverture synthétique, le coronavirus respiratoire du Moyen-Orient de syndrome (MERS-CoV) qui a apparu en 2012 et, récemment, le virus SARS-CoV-2 qui entraîne COVID-19.

Le risque sévère que ces manifestations ont posé à la santé des personnes sur relativement une courte période a mis en valeur l'importance de développer des approches efficaces à traiter les infections actuelles et ceux de coronavirus qui pourraient apparaître à l'avenir.

Coronaviruses se fondent sur des facteurs de dépendance d'hôte

Coronaviruses se fondent sur des facteurs cellulaires d'hôte - facteurs nommés de dépendance d'hôte (HDFs) - pour l'entrée, la réplication et la survie virales.

« L'identification de HDFs est pour cette raison importante pour comprendre des interactions essentielles d'hôte-virus exigées pour la réplication virale couronnée de succès et fournissant un cadre pour guider le développement des stratégies pharmacologiques neuves pour la demande de règlement des infections de coronavirus, » dit Thiel et collègues.

Un cachet de processus qui se produit pendant la réplication de coronavirus est retouche viro-induite considérable des endomembranes d'hôte pour former les vésicules de double-membrane (DMVs) qui sont visées par des composés de réplication virale et de transcription.

« Cependant, les facteurs d'hôte qui sont exigés pour la formation de ces structures demeurent évasifs, » dit l'équipe.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Les chercheurs ont conduit deux écrans de la taille du génome indépendants du perte-de-fonctionnement CRISPR pour recenser HDFs prié pour la réplication des coronaviruses endémiques et apparaissants.

Les écrans knockout ont été exécutés en cellules Huh7 infectées avec le MERS-CoV hautement pathogène et avec le coronavirus humain 229E (HCoV-229E) - un coronavirus endémique moins pathogène qui entraîne généralement seulement des symptômes respiratoires doux.

L
L'analyse d'enrichissement découvre les réseaux biologiques d'hôte essentiels pour la réplication de CoV. (a) Plan d'enrichissement récapitulant les réseaux biologiques d'hôte principal cooptés par CoVs pendant l'infection. L'analyse d'enrichissement (GO) d'ontologie de gène a été exécutée utilisant des coups de MERS-CoV et les écrans de HCoV-229E CRISPR et filtré pour contenir le préposé du service économisé VONT des conditions et des gènes. Chaque noeud représente une personne VONT condition et noeuds qui sont boîtier fonctionellement relatif ensemble dans un plus grand réseau. La taille de noeud réfléchit le numéro des gènes sensiblement enrichis dans le noeud et la couleur indique l'écran de CoV pour lequel le noeud était significatif.

Que l'étude a-t-elle trouvé ?

L'équipe a recensé le virus-détail multiple et a économisé HDFs, y compris plusieurs qui sont exigés pour la réplication de SARS-CoV-2.

L'étude a indiqué que plusieurs gènes liés autophagy, y compris la protéine obligatoire 8 (FKBP8) des immunophilins FK506, la protéine 41B (TMEM41B) de transmembrane, et le récepteur intégral 1 (MINAR1) de la membrane NOTCH2-associated étaient HDFs courant.

Les chercheurs disent que l'interaction entre les composantes et les coronaviruses autophagy dans le cadre de la réplication a été considérée pendant quelque temps parce que des parties des similitudes de processus autophagy de part avec le procédé de la formation de DMV.

Cependant, les « études vérifiant la participation possible des machines autophagy tôt dans la conversion des membranes d'hôte dans DMVs ont tiré des conclusions contradictoires, » dit Thiel et collègues.

Une « autre possibilité est que des composantes uniques des machines autophagic peuvent être détournées par des coronaviruses indépendamment de leur activité dans le traitement autophagic, » eux ajoutent.

L'équipe dit qu'indépendamment du mécanisme fondamental précis, les résultats proposent que FKBP8, TMEM41B, et MINAR1 représentent les objectifs thérapeutiques potentiels.

CoV HDFs sont des interactors de la voie autophagy mais ne dépendent pas d
CoV HDFs sont des interactors de la voie autophagy mais ne dépendent pas d'autophagy pour la réplication. (a) Sur la famine, le composé mTORC1 est bloqué et activation du composé de PI3K, ainsi que le composé ULK1 mène à l'amorçage de la formation de phagophore, comme première étape dans la voie autophagy. Le premier CRISPR écran knockout de rayure de MERS-CoV et de HCoV503 229E heurte FKBP8, MINAR1, TMEM41B et VMP1 sont impliqués dans cette voie tôt. En outre, le système ATG8 contenant notamment LC3, qui est recruté par VPM1 ou FBKP8 est nécessaire pour viser la cargaison cellulaire de l'autophagosome. PPP3R1 upregulated et commence le translocalization de TFEB au noyau, où il catalyse la transcription d'ATGs. MERS-CoV ou facteurs économisés de dépendance d'hôte (HDFs) sont indiqués dans des couleurs respectives. L'intervention d'inhibiteur dans cette voie est montrée en rouge.

Désignation d'objectifs des immunophilins avec des médicaments clinique-approuvés

Ensuite, les chercheurs ont prouvé qu'inhibition de la famille d'immunophilin avec le tacrolimus de médicaments, le Cyclosporin A et l'Alisporivir clinique-approuvés et bien-tolérés réduit la réplication de MERS-CoV, de Radars à ouverture synthétique-CoV, et de SARS-CoV-2 d'une façon dépendante de la dose.  

Cependant, l'équipe a noté que tandis que les cellules Huh7 sont valeur pour étudier des coronaviruses, elles sont moins efficaces susceptible à capter des aspects importants de l'infection que les cellules épithéliales humaines primaires de voie aérienne.

Pour adresser cette limitation, les chercheurs ont également vérifié les médicaments dans les cultures de cellule épithéliale nasales humaines primaires.

Ceci a indiqué que Cyclosporin A et Alisporivir ont efficace empêché la réplication SARS-CoV-2 aux concentrations connues pour être réalisables et efficaces dans les patients.

« De façon générale, les gènes et les voies recensées dans des nos écrans de coronavirus augmentez le répertoire actuel de HDFs essentiel requis pour la réplication qui peut être exploitée pour recenser les objectifs thérapeutiques nouveaux pour des traitements hôte-dirigés contre exister et futur CoVs apparaissant, » écrit Thiel et collègues.

« Ensemble ces découvertes dépeignent un circuit prometteur vers repurposing de Cyclosporin A et Alisporivir en tant qu'options de la demande de règlement COVID-19, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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