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Lo schermo di CRISPR identifica i immunosoppressori clinicamente approvati che potrebbero trattare le infezioni di coronavirus

I ricercatori in Svizzera ed in Germania hanno identificato i fattori della cellula ospite richiesti per la replica di coronavirus che potrebbe servire da obiettivi per il trattamento con le droghe clinico-approvate.

Il gruppo ha trovato che parecchi geni in relazione con autophagy erano fattori comuni della difesa ospite richiesti per la replica sia dei coronaviruses endemici che emergenti.

Questi coronaviruses includono il coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo responsabile della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19).

Autophagy - risposta cellulare ai fattori di sforzo quali ipossia o l'infezione - comprende il riciclaggio delle proteine e degli organelli per mantenere l'omeostasi. Le varie vie di traffico permettono al trasporto di materiale citoplasmico al lisosoma, in cui si distrugge.

Fra i geni in relazione con autophagy erano tre immunophilins - alte proteine del affinità-ricevitore che specificamente legano agli immunosoppressori sicuri.

Ancora, l'inibizione dei immunophilins con la ciclosporina clinico-approvata A e Alisporivir delle droghe ha provocato la riduzione dipendente dalla dose della replica di coronavirus in celle epiteliali nasali umane primarie.

Gli studi sono stati intrapresi da un gruppo dall'istituto della virologia e l'immunologia a Berna e Mittelhäusern, la Svizzera e Ruhr-Universität Bochum in Germania

“In generale, abbiamo identificato i fattori ospite che sono cruciali per la replica di coronavirus e dimostriamo che questi fattori costituiscono gli obiettivi potenziali per intervento terapeutico dalle droghe clinicamente approvate,„ scriviamo Volker Thiel ed il gruppo.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Tre coronaviruses altamente patogeni sono emerso durante le ultime due decadi

Le ultime due decadi hanno veduto l'emergenza di tre coronaviruses altamente patogeni, compreso il virus SAR-CoV responsabile degli scoppi 2002-2004 di SAR, il coronavirus respiratorio del Medio-Oriente di sindrome (MERS-CoV) che è emerso nel 2012 e, recentemente, il virus SARS-CoV-2 che causa COVID-19.

Il rischio che severo questi scoppi hanno posato alle sanità su un corto periodo ha evidenziato relativamente l'importanza di sviluppare gli efficaci approcci a trattare entrambe le infezioni correnti e quelle di coronavirus che potrebbero emergere in futuro.

Coronaviruses conta sui fattori di dipendenza ospite

Coronaviruses conta sui fattori cellulari ospite - fattori definiti di dipendenza ospite (HDFs) - per l'entrata, la replica e la sopravvivenza virali.

“L'identificazione di HDFs è quindi importante per la comprensione delle interazioni essenziali del host-virus richieste per la riuscita replicazione virale e fornendo una struttura per guidare lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche per il trattamento delle infezioni di coronavirus,„ dice Thiel ed i colleghi.

Un marchio di garanzia trattato che si presenta durante la replica di coronavirus è estesa da ricostruzione indotta da virus dei endomembranes ospite per formare le vescicole della doppio membrana (DMVs) che sono mirate a dai complessi della trascrizione e della replicazione virale.

“Tuttavia, i fattori ospite che sono richiesti per la formazione di queste strutture rimangono evasivi,„ dice il gruppo.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

I ricercatori hanno condotto due schermi genoma di ampiezza indipendenti di perdita-de-funzione CRISPR per identificare HDFs richiesto per la replica sia dei coronaviruses endemici che emergenti.

Gli schermi knockout sono stati eseguiti in celle Huh7 infettate con il MERS-CoV altamente patogeno e con il coronavirus umano 229E (HCoV-229E) - un coronavirus endemico meno patogeno che causa generalmente soltanto i sintomi respiratori delicati.

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L'analisi di arricchimento scopre le reti biologiche ospite cruciali per la replica di CoV. (A) Mappa di arricchimento che riassume le reti biologiche ospite principale cooptate da CoVs durante l'infezione. L'analisi di arricchimento (GO) in ontologia del gene è stata eseguita facendo uso dei colpi sia da MERS-CoV che gli schermi di HCoV-229E CRISPR e filtrato per contenere il rappresentante conservato VANNO termini e geni. Ogni vertice rappresenta una persona VA termine e vertici che sono insieme cluster dal punto di vista funzionale relativo in una più grande rete. La dimensione di vertice riflette il numero dei geni significativamente arricchiti nel vertice ed il colore indica lo schermo di CoV per cui il vertice era significativo.

Che cosa lo studio ha trovato?

Il gruppo ha identificato HDFs virus-specifico e conservato multiplo, compreso vari che fossero richiesti per la replica di SARS-CoV-2.

Lo studio ha rivelato che parecchi geni in relazione con autophagy, compreso la proteina obbligatoria 8 (FKBP8) dei immunophilins FK506, proteina 41B (TMEM41B) del transmembrane e ricevitore integrato 1 (MINAR1) della membrana NOTCH2-associated erano HDFs comune.

I ricercatori dicono che l'interazione fra le componenti e i coronaviruses autophagy nel contesto della replica è stata considerata per un po di tempo perché parti delle similarità trattate autophagy dell'azione con il trattamento di formazione di DMV.

Tuttavia, “gli studi che studiano la partecipazione possibile del macchinario autophagy in anticipo nella conversione delle membrane ospite in DMVs hanno raggiunto le conclusioni contrastanti,„ dice Thiel ed i colleghi.

“Un'altra possibilità è che le singole componenti del macchinario autophagic possono essere dirottate dai coronaviruses indipendentemente dalla loro attività nel trattamento autophagic,„ essi aggiunge.

Il gruppo dice che indipendentemente dal meccanismo di fondo preciso, i risultati indicano che FKBP8, TMEM41B e MINAR1 rappresentano gli obiettivi terapeutici potenziali.

CoV HDFs è interactors della via autophagy ma non dipende da autophagy per la replica. (A) Sopra inedia, il complesso mTORC1 è bloccato ed attivazione del complesso di PI3K come pure il complesso ULK1 piombo all
CoV HDFs è interactors della via autophagy ma non dipende da autophagy per la replica. (A) Sopra inedia, il complesso mTORC1 è bloccato ed attivazione del complesso di PI3K come pure il complesso ULK1 piombo all'inizio di formazione del phagophore, come passo iniziale nella via autophagy. Lo schermo knockout di segnatura superiore di HCoV503 e di MERS-CoV 229E CRISPR colpisce FKBP8, MINAR1, TMEM41B e VMP1 sono compresi in questa via iniziale. Ancora, il sistema ATG8 che contiene tra l'altro LC3, che è reclutato da VPM1 o da FBKP8 è necessario per l'ottimizzazione del carico cellulare al autophagosome. PPP3R1 upregulated ed inizia il translocalization di TFEB al nucleo, in cui catalizza la trascrizione di ATGs. MERS-CoV o i fattori conservati di dipendenza ospite (HDFs) è indicato nei rispettivi colori. L'intervento dell'inibitore in questa via è indicato nel rosso.

Ottimizzazione dei immunophilins con le droghe clinico-approvate

Dopo, i ricercatori hanno indicato che l'inibizione della famiglia di immunophilin con il tacrolimo delle droghe, la ciclosporina A e il Alisporivir clinico-approvati e ben-tollerati ha diminuito la replica di MERS-CoV, di SAR-CoV e di SARS-CoV-2 in un modo dipendente dalla dose.  

Tuttavia, il gruppo ha notato che mentre le celle Huh7 sono utili per lo studio dei coronaviruses, sono meno efficace probabile a catturare gli aspetti importanti dell'infezione che le celle epiteliali della galleria di ventilazione umana primaria.

Per indirizzare questa limitazione, i ricercatori egualmente hanno provato le droghe nelle colture cellulari epiteliali nasali umane primarie.

Ciò ha rivelato che la ciclosporina A e Alisporivir potente ha inibito la replica SARS-CoV-2 alle concentrazioni conosciute per essere realizzabile ed efficace in pazienti.

“In generale, i geni e le vie identificate in nostri schermi di coronavirus ampli il repertorio corrente di HDFs essenziale richiesto per la replica che può essere sfruttata per identificare gli obiettivi terapeutici novelli per le terapie host-dirette contro sia l'esistenza che CoVs emergente futuro,„ scrive Thiel ed i colleghi.

“Questi risultati descrivono insieme un percorso di promessa verso repurposing della ciclosporina A e Alisporivir come opzioni di trattamento COVID-19,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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