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A tela de CRISPR identifica os imunossupressores clìnica aprovados que poderiam tratar infecções do coronavirus

Os pesquisadores em Suíça e em Alemanha identificaram os factores da pilha de anfitrião exigidos para a réplica do coronavirus que poderia servir como alvos para o tratamento com drogas clínico-aprovadas.

A equipe encontrou que diversos genes autophagy-relacionados eram factores comuns da defesa do anfitrião exigidos para a réplica de coronaviruses endémicos e emergentes.

Estes coronaviruses incluem o coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) responsável para a pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Autophagy - resposta celular aos factores de força tais como a hipóxia ou a infecção - envolve o recicl das proteínas e dos organelles para manter a homeostase. Os vários caminhos de tráfico permitem o transporte do material citoplasmática ao lisosoma, onde é destruído.

Entre os genes autophagy-relacionados eram três immunophilins - as proteínas altas do afinidade-receptor que ligam especificamente a determinados agentes immunosuppressive.

Além disso, a inibição dos immunophilins com as drogas clínico-aprovadas Cyclosporin A e Alisporivir conduziu à redução dependente da dose da réplica do coronavirus em pilhas epiteliais nasais humanas preliminares.

O estudo foi conduzido por uma equipe do instituto da virologia e a imunologia em Berna e Mittelhäusern, Suíça e o Ruhr-Universität Bochum em Alemanha

“Total, nós identificamos os factores do anfitrião que são cruciais para a réplica do coronavirus e demonstramos que estes factores constituem alvos potenciais para a intervenção terapêutica por drogas clìnica aprovadas,” escrevemos Volker Thiel e equipe.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Três coronaviruses altamente patogénicos emergiram durante as últimas duas décadas

As últimas duas décadas consideraram a emergência de três coronaviruses altamente patogénicos, incluindo o vírus SARS-CoV responsável para as manifestações 2002-2004 do SARS, o coronavirus respiratório do Oriente Médio da síndrome (MERS-CoV) que emergiu em 2012 e, recentemente, o vírus SARS-CoV-2 que causa COVID-19.

O risco que severo estas manifestações levantaram à saúde humana durante relativamente um curto período destacou a importância de desenvolver aproximações eficazes a tratar ambas as infecções actuais e aquelas do coronavirus que poderiam emergir no futuro.

Coronaviruses confia em factores da dependência do anfitrião

Coronaviruses confia em factores celulares do anfitrião - factores denominados da dependência do anfitrião (HDFs) - para a entrada viral, a réplica e a sobrevivência.

“A identificação de HDFs é conseqüentemente importante para compreender as interacções essenciais do anfitrião-vírus exigidas para a réplica viral bem sucedida e fornecendo uma estrutura para guiar a revelação de estratégias farmacológicas novas para o tratamento de infecções do coronavirus,” diz Thiel e colegas.

Um processo da indicação que ocorre durante a réplica do coronavirus é remodelação vírus-induzida extensiva dos endomembranes do anfitrião para formar as vesículas da dobro-membrana (DMVs) que são visadas por complexos virais da réplica e da transcrição.

“Contudo, os factores do anfitrião que são exigidos para a formação destas estruturas permanecem indescritíveis,” diz a equipe.

Que os pesquisadores fizeram?

Os pesquisadores conduziram duas telas genoma-largas independentes da perda--função CRISPR para identificar HDFs exigido para a réplica de coronaviruses endémicos e emergentes.

As telas do KO foram executadas nas pilhas Huh7 contaminadas com o MERS-CoV altamente patogénico e com o coronavirus humano 229E (HCoV-229E) - um coronavirus endémico menos patogénico que causasse geralmente somente sintomas respiratórios suaves.

A análise do enriquecimento descobre as redes biológicas do anfitrião cruciais para a réplica de CoV. (a) Mapa do enriquecimento que resume as redes biológicas do anfitrião principal cooptadas por CoVs durante a infecção. A análise do enriquecimento da ontologia do gene foi executada usando batidas de MERS-CoV e as telas de HCoV-229E CRISPR e filtrado para conter o representante conservado VÃO termos e genes. Cada nó representa um indivíduo VAI termo e nós que são conjunto funcional relacionado junto em uma rede maior. O tamanho do nó reflecte o número de genes significativamente enriquecidos no nó e a cor indica a tela de CoV para que o nó era significativo.
A análise do enriquecimento descobre as redes biológicas do anfitrião cruciais para a réplica de CoV. (a) Mapa do enriquecimento que resume as redes biológicas do anfitrião principal cooptadas por CoVs durante a infecção. A análise do enriquecimento (GO) da ontologia do gene foi executada usando batidas de MERS-CoV e as telas de HCoV-229E CRISPR e filtrado para conter o representante conservado VÃO termos e genes. Cada nó representa um indivíduo VAI termo e nós que são conjunto funcional relacionado junto em uma rede maior. O tamanho do nó reflecte o número de genes significativamente enriquecidos no nó e a cor indica a tela de CoV para que o nó era significativo.

Que o estudo encontrou?

A equipe identificou HDFs vírus-específico e conservado múltiplo, incluindo diversos que são exigidas para a réplica de SARS-CoV-2.

O estudo revelou que diversos genes autophagy-relacionados, incluindo a proteína obrigatória 8 dos immunophilins FK506 (FKBP8), a proteína 41B da transmembrana (TMEM41B), e o receptor integral 1 da membrana NOTCH2-associated (MINAR1) eram HDFs comum.

Os pesquisadores dizem que a interacção entre componentes e coronaviruses autophagy no contexto da réplica estêve considerada por algum tempo porque as partes do processo autophagy compartilham de similaridades com o processo de formação de DMV.

Contudo, os “estudos que investigam a participação possível da maquinaria autophagy adiantada na conversão das membranas do anfitrião em DMVs alcançaram conclusões de oposição,” diz Thiel e colegas.

Uma “outra possibilidade é que os únicos componentes da maquinaria autophagic podem ser sequestrados por coronaviruses independentemente de sua actividade no processamento autophagic,” eles adiciona.

A equipe diz que independentemente do mecanismo subjacente preciso, os resultados sugerem que FKBP8, TMEM41B, e MINAR1 representem alvos terapêuticos potenciais.

CoV HDFs é interactors do caminho autophagy mas não depende de autophagy para a réplica. (a) Em cima da inanição, o complexo mTORC1 é obstruído e activação do complexo de PI3K, assim como o complexo ULK1 conduz à iniciação da formação do phagophore, como um passo inicial no caminho autophagy. A tela marcando superior do KO de MERS-CoV e de HCoV503 229E CRISPR bate FKBP8, MINAR1, TMEM41B e VMP1 são envolvidos neste caminho adiantado. Além disso, o sistema ATG8 que contem entre outros LC3, que é recrutado por VPM1 ou por FBKP8 é necessário para visar a carga celular ao autophagosome. PPP3R1 upregulated e inicia o translocalization de TFEB ao núcleo, onde catalisa a transcrição de ATGs. MERS-CoV ou os factores conservados da dependência do anfitrião são indicados em cores respectivas. A intervenção do inibidor neste caminho é mostrada no vermelho.
CoV HDFs é interactors do caminho autophagy mas não depende de autophagy para a réplica. (a) Em cima da inanição, o complexo mTORC1 é obstruído e activação do complexo de PI3K, assim como o complexo ULK1 conduz à iniciação da formação do phagophore, como um passo inicial no caminho autophagy. A tela marcando superior do KO de MERS-CoV e de HCoV503 229E CRISPR bate FKBP8, MINAR1, TMEM41B e VMP1 são envolvidos neste caminho adiantado. Além disso, o sistema ATG8 que contem entre outros LC3, que é recrutado por VPM1 ou por FBKP8 é necessário para visar a carga celular ao autophagosome. PPP3R1 upregulated e inicia o translocalization de TFEB ao núcleo, onde catalisa a transcrição de ATGs. MERS-CoV ou os factores conservados da dependência do anfitrião (HDFs) são indicados em cores respectivas. A intervenção do inibidor neste caminho é mostrada no vermelho.

Visando os immunophilins com drogas clínico-aprovadas

Em seguida, os pesquisadores mostraram que a inibição da família do immunophilin com as drogas clínico-aprovadas e bem-toleradas Tacrolimus, Cyclosporin A e Alisporivir reduziu a réplica de MERS-CoV, de SARS-CoV, e de SARS-CoV-2 em uma maneira dependente da dose.  

Contudo, a equipe notou que quando as pilhas Huh7 forem valiosas para estudar coronaviruses, são menos eficazes provável em capturar aspectos importantes da infecção do que pilhas epiteliais da via aérea humana preliminar.

Para endereçar esta limitação, os pesquisadores igualmente testaram as drogas em culturas celulares epiteliais nasais humanas preliminares.

Isto revelou que Cyclosporin A e Alisporivir inibiram potently a réplica SARS-CoV-2 nas concentrações conhecidas para ser realizáveis e eficazes nos pacientes.

“Total, os genes e os caminhos identificados em nossas telas do coronavirus expanda o repertório actual de HDFs essencial exigido para a réplica que pode ser explorada para identificar alvos terapêuticos novos para terapias anfitrião-dirigidas contra a existência e CoVs emergente futuro,” escreve Thiel e colegas.

“Junto estes resultados descrevem um trajecto prometedor para repurposing de Cyclosporin A e Alisporivir como opções do tratamento COVID-19,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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