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La pantalla de CRISPR determina los inmunosupresores clínico aprobados que podrían tratar infecciones del coronavirus

Los investigadores en Suiza y Alemania han determinado los factores de la célula huesped requeridos para la réplica del coronavirus que podría servir como objetivos para el tratamiento con las drogas clínico-aprobadas.

Las personas encontraron que varios genes autophagy-relacionados eran factores comunes de la defensa del huésped requeridos para la réplica de coronaviruses endémicos y emergentes.

Estos coronaviruses incluyen el coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática responsable del pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19).

Autophagy - reacción celular a los factores de ansiedad tales como hipoxia o infección - implica el reciclaje de proteínas y de organelos para mantener homeostasis. Los diversos caminos de tráfico habilitan el transporte del material citoplásmico al lisosoma, donde se destruye.

Entre los genes autophagy-relacionados eran tres immunophilins - las altas proteínas del afinidad-receptor que atan específicamente a ciertos agentes inmunosupresivos.

Además, la inhibición de los immunophilins con las drogas clínico-aprobadas Cyclosporin A y Alisporivir dio lugar a la reducción dosis-relacionada de la réplica del coronavirus en células epiteliales nasales humanas primarias.

El estudio conducto por personas del instituto de la virología e inmunología en Berna y Mittelhäusern, Suiza y Ruhr-Universität Bochum en Alemania

“Total, determinamos los factores del ordenador principal que son cruciales para la réplica del coronavirus y demostramos que estos factores constituyen los objetivos potenciales para la intervención terapéutica por las drogas clínico aprobadas,” escribimos a Volker Thiel y las personas.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Tres coronaviruses altamente patógenos han emergido durante las dos décadas pasadas

Las dos décadas pasadas han considerado la aparición de tres coronaviruses altamente patógenos, incluyendo el virus SARS-CoV responsable de los brotes 2002-2004 del SARS, el coronavirus respiratorio medio-oriental del síndrome (MERS-CoV) que emergió en 2012 y, recientemente, el virus SARS-CoV-2 que causa COVID-19.

El riesgo severo que estos brotes han presentado a la salud humana durante un período relativamente corto ha destacado la importancia de desarrollar aproximaciones efectivas a tratar ambas infecciones actuales y las del coronavirus que podrían emerger en el futuro.

Coronaviruses confía en factores de la dependencia del ordenador principal

Coronaviruses confía en los factores celulares del ordenador principal - factores llamados de la dependencia del ordenador principal (HDFs) - para el asiento, la réplica y la supervivencia virales.

“La identificación de HDFs es por lo tanto importante para entender las acciones recíprocas esenciales del ordenador principal-virus requeridas para la réplica viral acertada y ofreciendo un marco para conducir el revelado de las nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de las infecciones del coronavirus,” dice Thiel y a colegas.

Un sello de proceso que ocurre durante la réplica del coronavirus es remodelado inducido por virus extenso de los endomembranes del ordenador principal para formar las vesículas de la doble-membrana (DMVs) que son apuntadas por los complejos virales de la réplica y de la transcripción.

“Sin embargo, los factores del ordenador principal que se requieren para la formación de estas estructuras siguen siendo evasivos,” dice a las personas.

¿Qué los investigadores hicieron?

Los investigadores conducto dos pantallas genoma-anchas independientes de la baja-de-función CRISPR para determinar HDFs requerido para la réplica de coronaviruses endémicos y emergentes.

Las pantallas knockout fueron realizadas en las células Huh7 infectadas con el MERS-CoV altamente patógeno y con el coronavirus humano 229E (HCoV-229E) - un coronavirus endémico menos patógeno que causa generalmente solamente síntomas respiratorios suaves.

El análisis del enriquecimiento destapa las redes biológicas del ordenador principal cruciales para la réplica de CoV. (a) Mapa del enriquecimiento que resume las redes biológicas del ordenador principal importante cooptadas por CoVs durante la infección. El análisis del enriquecimiento de la ontología del gen fue realizado usando golpes de MERS-CoV y las pantallas de HCoV-229E CRISPR y filtrado para contener el representante conservado VAN los términos y los genes. Cada nodo representa a un individuo VA término y los nodos que sean atado funcionalmente relacionado juntos en una red más grande. La talla del nodo refleja número de genes importante enriquecidos en el nodo y el color indica la pantalla de CoV para la cual el nodo era importante.
El análisis del enriquecimiento destapa las redes biológicas del ordenador principal cruciales para la réplica de CoV. (a) Mapa del enriquecimiento que resume las redes biológicas del ordenador principal importante cooptadas por CoVs durante la infección. El análisis del enriquecimiento (GO) de la ontología del gen fue realizado usando golpes de MERS-CoV y las pantallas de HCoV-229E CRISPR y filtrado para contener el representante conservado VAN los términos y los genes. Cada nodo representa a un individuo VA término y los nodos que sean atado funcionalmente relacionado juntos en una red más grande. La talla del nodo refleja número de genes importante enriquecidos en el nodo y el color indica la pantalla de CoV para la cual el nodo era importante.

¿Qué el estudio encontró?

Las personas determinaron HDFs virus-específico y conservado múltiple, incluyendo varios que se requieren para la réplica de SARS-CoV-2.

El estudio reveló que varios genes autophagy-relacionados, incluyendo la proteína obligatoria 8 (FKBP8) de los immunophilins FK506, la proteína 41B (TMEM41B) de la transmembrana, y el receptor integral 1 (MINAR1) de la membrana NOTCH2-associated eran HDFs común.

Los investigadores dicen que la acción recíproca entre los componentes y los coronaviruses autophagy en el contexto de la réplica se ha considerado por algún tiempo porque las partes de las semejanzas de proceso autophagy de la parte con el proceso de la formación de DMV.

Sin embargo, los “estudios que investigaban la implicación posible de la maquinaria autophagy temprana en la conversión de las membranas del ordenador principal en DMVs alcanzaron conclusiones en conflicto,” dice Thiel y a colegas.

“Otra posibilidad es que los únicos componentes de la maquinaria autophagic se pueden secuestrar por los coronaviruses independientemente de su actividad en el tramitación autophagic,” ellos agrega.

Las personas dicen que con independencia del mecanismo subyacente exacto, los resultados sugieren que FKBP8, TMEM41B, y MINAR1 representen objetivos terapéuticos potenciales.

CoV HDFs es interactors del camino autophagy pero no depende de autophagy para la réplica. (a) Sobre el hambre, se ciega el complejo mTORC1 y activación del complejo de PI3K, así como el complejo ULK1 lleva al lanzamiento de la formación del phagophore, como paso inicial en el camino autophagy. La pantalla knockout de rayado superior de MERS-CoV y de HCoV503 229E CRISPR pega FKBP8, MINAR1, TMEM41B y VMP1 están implicados en este camino temprano. Además, el sistema ATG8 que contiene entre otros LC3, que es reclutado por VPM1 o FBKP8 es necesario para apuntar el cargamento celular al autophagosome. PPP3R1 upregulated e inicia el translocalization de TFEB al núcleo, donde cataliza la transcripción de ATGs. MERS-CoV o los factores conservados de la dependencia del ordenador principal se indica en colores respectivos. La intervención del inhibidor en este camino se muestra en rojo.
CoV HDFs es interactors del camino autophagy pero no depende de autophagy para la réplica. (a) Sobre el hambre, se ciega el complejo mTORC1 y activación del complejo de PI3K, así como el complejo ULK1 lleva al lanzamiento de la formación del phagophore, como paso inicial en el camino autophagy. La pantalla knockout de rayado superior de MERS-CoV y de HCoV503 229E CRISPR pega FKBP8, MINAR1, TMEM41B y VMP1 están implicados en este camino temprano. Además, el sistema ATG8 que contiene entre otros LC3, que es reclutado por VPM1 o FBKP8 es necesario para apuntar el cargamento celular al autophagosome. PPP3R1 upregulated e inicia el translocalization de TFEB al núcleo, donde cataliza la transcripción de ATGs. MERS-CoV o los factores conservados de la dependencia del ordenador principal (HDFs) se indica en colores respectivos. La intervención del inhibidor en este camino se muestra en rojo.

Alcance de los immunophilins con las drogas clínico-aprobadas

Después, los investigadores mostraron que la inhibición de la familia del immunophilin con las drogas clínico-aprobadas y bien-toleradas Tacrolimus, Cyclosporin A y Alisporivir redujo la réplica de MERS-CoV, de los SARS-CoV, y de SARS-CoV-2 de una manera dosis-relacionada.  

Sin embargo, las personas observaron que mientras que las células Huh7 tienen valores para estudiar coronaviruses, son menos efectivas probable en la captura de aspectos importantes de la infección que las células epiteliales de la aerovía humana primaria.

Para dirigir esta limitación, los investigadores también probaron las drogas en cultivos celulares epiteliales nasales humanos primarios.

Esto reveló que Cyclosporin A y Alisporivir potente inhibieron la réplica SARS-CoV-2 en las concentraciones sabidas para ser realizables y eficaces en pacientes.

“Total, los genes y los caminos determinados en nuestras pantallas del coronavirus despliegue el repertorio actual de HDFs esencial requerido para la réplica que se puede explotar para determinar los objetivos terapéuticos nuevos para las terapias ordenador principal-dirigidas contra la existencia y CoVs emergente futuro,” escribe Thiel y a colegas.

“Juntas estas conclusión representan un camino prometedor hacia repurposing de Cyclosporin A y Alisporivir como opciones del tratamiento COVID-19,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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